一种靶向BRD7抑瘤蛋白的增稳剂及其在制备治疗实体肿瘤药物中的应用

本发明属于医药治疗领域，具体涉及一种抗实体肿瘤药物领域。

背景技术：

1、恶性肿瘤是严重危害人类生命健康的重大公共卫生问题之一。肿瘤作为死亡的主要原因，也是世界各国延长预期寿命的重要障碍。肿瘤的发生通常由瘤基因的异常激活或者抑瘤基因的异常降低或失活所驱动。随着分子生物学、药学等学科的发展，与肿瘤发生发展密切相关的功能基因逐渐明晰，针对这些基因或蛋白的靶向疗法成为肿瘤治疗的重要分子策略。抑瘤基因是一类能抑制肿瘤发生、发展、转移的关键功能基因，其中抑瘤蛋白的表达或稳定性降低是导致肿瘤驱动和恶性进展的重要分子机制，然而目前临床使用的约80个靶向药物几乎全都靶向瘤蛋白，因此开发靶向激活抑瘤蛋白的药物迫在眉睫。

2、根据组织的来源和性状，肿瘤分为实体肿瘤和血液肿瘤，实体肿瘤是指来源于身体各处的实体组织，包括乳腺癌、鼻咽癌、肺癌、肝癌、结直肠癌等。血液肿瘤主要来源于骨髓、淋巴结等造血器官，如白血病、淋巴瘤等。传统的外科手术、化疗、放疗仍然是实体肿瘤治疗的主要方式，但是由于放化疗抵抗的形成导致肿瘤的复发和治疗失败，因而靶向治疗是中晚期实体肿瘤治疗中不可缺少的重要方式。

3、brd7是一个含有单一溴区(bromodomain)结构域的保守蛋白，是swi/snf染色质重塑复合物的成员之一，并证实为一个重要的转录因子。课题组先前的工作基础及文献依据表明，brd7在鼻咽癌、乳腺癌、肺癌、卵巢癌、骨肉瘤和肝癌等多种肿瘤中表达下调，与患者的临床进展和不良预后负相关，并证实brd7能抑瘤肿瘤细胞的增殖、迁移、侵袭、化疗抵抗以及体内肿瘤的生长和转移，从而在肿瘤中发挥抑瘤基因功能；同时，证实brd7是一个高度不稳定蛋白，其蛋白稳定性降低可能是导致肿瘤发生、恶性进展和治疗抵抗形成的重要分子机制。因此，靶向激活或增稳brd7蛋白可能是一种非常有效的肿瘤临床靶向治疗策略。但是，至今仍未有针对brd7蛋白的激活药物研发或应用于临床的报道，因此靶向激活或增稳brd7蛋白的药物研发仍迫在眉睫。

技术实现思路

1、本发明第一目的在于，提供一种能够增稳brd7蛋白(也称为brd7抑瘤蛋白)的增稳剂(brd7-st)，旨在提供一种能够增稳brd7蛋白的小分子化合物。

2、本发明第二目的在于，提供所述的靶向brd7抑瘤蛋白的增稳剂在制备激活以及增稳brd7蛋白并治疗实体肿瘤药物的应用。

3、本发明第三目的在于，提供包含所述的靶向brd7抑瘤蛋白的增稳剂的治疗实体肿瘤药物。

4、一种靶向brd7抑瘤蛋白的增稳剂，为具有式1结构的游离化合物、药学上可接受的盐、晶体和溶剂化物；

5、

6、r1、r2独自为h或c1～c6的烷基。

7、本发明创新地研究表明，式1化合物能够特异性地靶向激活brd7蛋白，并能够改善其稳定性。

8、本发明中，所述的式1化合物，可进一步为式1-a，其为r1、r2为甲基的式1化合物。

9、本发明还提供了一种所述的靶向brd7抑瘤蛋白的增稳剂在制备激活以及增加brd7蛋白稳定性的药物中的应用。

10、本发明创新地研究表明，所述的式1能够特异性靶向激活brd7蛋白。

11、本发明所述的应用，将其用作活性成分用于制备激活以及增加brd7蛋白稳定性的治疗实体肿瘤的药物。

12、本发明创新地研究表明，所述的brd7-st能够特异性靶向激活brd7蛋白从而达到高效治疗实体肿瘤的药理学功效。

13、本发明中，所述的实体肿瘤为brd7低表达的实体肿瘤，例如包括可列举的乳腺癌、鼻咽癌、肺癌等中的至少一种。

14、本发明中，所述的乳腺癌细胞包括mda-mb-231、mcf7中的至少一种；所述的鼻咽癌细胞包括cne2、5-8f中的至少一种。

15、本发明所述的应用，将所述的靶向brd7抑瘤蛋白的增稳剂和药学上可接受的辅料联合，制得药学上可接受的药物的剂型。

16、本发明所述的应用，所述的剂型为口服剂型和/或注射剂型。进一步可以为粉针剂、注射液、片剂、丸剂、胶囊剂、喷雾剂、分散液等。所述药物brd7-st的剂量为药剂学上可接受的剂量，给药方式包括但不限于瘤体、静脉、动脉、腹腔、口服等。

17、本发明还提供了一种治疗实体肿瘤的药物，其包含药学有效量的所述的靶向brd7抑瘤蛋白的增稳剂。

18、本发明所述的治疗实体肿瘤的药物，还包含其他已知的实体肿瘤抑制剂。

19、本发明所述的治疗实体肿瘤的药物，好包含药学上可接受的辅料；

20、优选地，具有药学上可接受的药物的剂型。

21、有益效果

22、本发明研究表明，式1brd7-st在乳腺癌和鼻咽癌等肿瘤细胞中能以时间和剂量依赖性靶向增加brd7蛋白的稳定性，其能以brd7依赖方式抑制肿瘤细胞的增殖、克隆形成和体内肿瘤生长，从而在乳腺癌和鼻咽癌等恶性肿瘤中发挥抗肿瘤作用，且在小鼠体内无明显的毒副作用。因此，brd7-st可望成为一种以brd7蛋白为靶点的潜在抗肿瘤药物。

23、本发明研究表明，式1小分子药物与brd7蛋白在体外具有结合亲和力，其结合亲和力为59.9μm。

1.一种靶向brd7抑瘤蛋白的增稳剂，其特征在于，为具有式1结构的游离化合物、药学上可接受的盐、晶体和溶剂化物；

2.一种权利要求1所述的靶向brd7抑瘤蛋白的增稳剂在制备激活以及增加brd7蛋白稳定性的药物中的应用。

3.如权利要求2所述的应用，其特征在于，将其用作活性成分用于制备激活以及增加brd7抑瘤蛋白的治疗实体肿瘤的药物。

4.如权利要求3所述的应用，其特征在于，所述的实体肿瘤为brd7低表达的实体肿瘤，优选为乳腺癌、鼻咽癌、肺癌中的至少一种。

5.如权利要求4所述的应用，其特征在于，所述的乳腺癌的癌细胞包括mda-mb-231、mcf7中的至少一种；

6.如权利要求2～5任一项所述的应用，其特征在于，将所述的靶向brd7抑瘤蛋白的增稳剂和药学上可接受的辅料联合，制得药学上可接受的药物的剂型。

7.如权利要求6所述的应用，其特征在于，所述的剂型为口服剂型和/或注射剂型。

8.一种治疗实体肿瘤的药物，其特征在于，包含药学有效量的权利要求1所述的靶向brd7抑瘤蛋白的增稳剂。

9.如权利要求8所述的治疗实体肿瘤的药物，其特征在于，还包含其他实体肿瘤抑制剂。

10.如权利要求8或9所述的治疗实体肿瘤的药物，其特征在于，还包含药学上可接受的辅料；