一种克立硼罗的制备方法与流程

本发明涉及克立硼罗，4～[(1,3～二氢～1～羟基～2,1～苯并氧杂硼杂环戊烷～5～基)氧基]苯甲腈的制备方法，属于化学药物制备的。

背景技术：

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2、克立硼罗是一种新型小分子、非激素、非甾体类抗炎的磷酸二酯酶4(pde～4)抑制剂，由anacor公司原研。2016年6月，辉瑞公司收购anacor公司(anacor公司研发出克立硼罗)；2016年12月，克立硼罗获得美国fda批准，用于2岁以上儿童和成人轻中度ad的治疗；2020年03月25日，辉瑞公司宣布，fda已批准克立硼罗治疗ad的最低年龄由2岁扩展至3个月以上。克立硼罗成为第一个也是唯一一个适用于年龄低至3个月轻中度ad患者的非类固醇局部处方药；2020年3月，欧盟委员会也批准了克立硼罗适应于2岁以上、皮损面积<40％的轻中度ad的治疗；2020年07月29日，克立硼罗获得中国国家药监局批准，用于2岁以上轻中度ad的治疗。

3、目前该化合物的制备方法绝大多数是以2-溴-5-羟基苯甲醛为起始原料，碱性条件下酚羟基与醛基会发生自缩合，同时也会与溴反生自缩合。

4、原研路线是由美国安纳考尔(anacor)医药公司于2006年通过pct途径申请的有关含硼的一系列小分子的化合物专利，国际公开号为wo2006089067a2，中国同族有权专利号为cn101914109b，工艺如下所示。

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6、该路线采用乙二醇对醛基进行保护，醚化后又酸性条件脱保护，步骤繁琐；使用活性极强的正丁基锂，易燃易爆，安全性较低，且该反应需在无水、无氧和～78℃的低温条件下进行，反应条件较为苛刻，不利于工业化生产，且2～溴～5～羟基苯甲醛原料价格较贵，市场价在1000-3000元/kg不等，物料成本较高。

7、中国专利cn106928264a中介绍了一条克立硼罗的合成路线，如下所示。

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9、该路线先成环再成醚，避免使用有毒试剂和价格较贵的中间体，但是3a和3b反应时由于酚羟基的存在会引发较多副反应，导致化合物3c难以纯化，且2～溴～5～羟基苯甲醛原料价格较贵，物料成本较高。

10、中国专利cn108047261a中介绍了一条克立硼罗的合成路线，如下所示。

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12、该路线以化合物iv为起始物料，经过羟基保护、硼酸酯化、环合反应制得克立硼罗。保护与脱保护，步骤繁琐，增加生产成本；化合物iv的合成，不可避免的会产生双醚化杂质a，代入硼酸酯化反应，转化为杂质b，在最后关环反应转化为杂质c，影响产品纯度。以化合物iv为起始物料，生产成本将会极大的升高，不适合商业化生产。

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14、因此，目前急需一种新的技术方案，从成本，醚化反应，杂质控制等角度来优化相关的工艺条件，提高纯度，减少副反应，最大限度的降低生产成本。

技术实现思路

1、为了克服现有技术存在的上述问题，本发明的目的是提供克立硼罗，4-[(1,3-二氢-1-羟基-2,1-苯并氧杂硼杂环戊烷-5-基)氧基]苯甲腈的一种以价廉易得的水杨醛为起始物料的制备方法，采用本发明方法不仅成本低，副反应少，收率高，反应条件温和，原料与试剂价廉易得，后处理简单，环境友好，能满足工业化生产的需要。

2、为了实现上述目标，本发明采用的技术方案如下：

3、一种克立硼罗的制备方法，包括如下步骤:

4、s1、以水杨醛(式i)为原料，在催化剂作用下与溴素发生取代反应，得到5～溴水杨醛(式ii)；

5、s2、5～溴水杨醛(式ii)在碱存在下与otf试剂在溶剂中反应，得到2～三氟甲磺酸酯基～5～溴苯甲醛(式iii)；

6、s3、2～三氟甲磺酸酯基～5～溴苯甲醛(式iii)在碱和溶剂存在下，与对羟基苯腈发生醚化反应，得到4～(3～甲酰基～4～三氟甲磺酸酯基苯氧基)苯甲腈(式iv)；

7、s4、4～(3～甲酰基～4～三氟甲磺酸酯基苯氧基)苯甲腈(式iv)在碱性条件和钯类催化剂作用下与联硼酸频那醇酯进行反应，得到4～(4～腈基苯氧基)～2～甲酰基苯硼酸频那醇酯(式v)；

8、s5、4～(4～腈基苯氧基)～2～甲酰基苯硼酸频那醇酯(式v)被碱金属硼氢化物还原，然后在酸性条件下环化得到克立硼罗(式vi)。

9、本发明采用先成醚后环化的方式，其中otf试剂一是用于保护羟基；二是形成硼酸酯基，引入硼原子，避免溴或羟基参与硼酸酯化反应，能有效减少羟基或溴在硼酸酯化反应导致的副反应、杂质(例如由溴引发的自缩合杂质)的增多。

10、现有技术中使用的原料2-溴-5-羟基苯甲醛，碱性条件下酚羟基与醛基会发生自缩合，同时也会与溴发生自缩合，副反应多，收率低，因此需要对羟基或醛基进行保护。本发明中的2-羟基-5-溴苯甲醛(式ii)与现有技术中使用的原料2-溴-5-羟基苯甲醛基团位置不同，主要目的是本发明在后续的碱性条件下无需对醛基进行保护，otf化后裸露基团为溴，可避免羟基与醛基发生自缩合。同时在接下来的醚化反应中，酚羟基在碱性条件下会形成醇负离子，从而进攻芳基卤的碳正中心，芳基卤脱去卤素后通过亲核取代形成醚支架，otf为强吸电子基团，更有利于溴的离去，醚化反应速度更快，收率更高；此外，本发明还意外发现反应时间过长会导致收率下降。

11、在优选的实施方案中，步骤s1中，水杨醛与溴素在无水乙醇中发生取代反应；反应温度为5～15℃，反应时间2～3h；所述水杨醛与溴素的摩尔比为1：0.95～1.05；催化剂包括peg～400，所述催化剂peg～400与水杨醛的摩尔比为1：0.01～0.05。

12、在优选的实施方案中，步骤s2中，反应温度为0～50℃，反应时间2～4h；otf试剂为n～苯基双(三氟甲烷磺酰)亚胺或三氟甲磺酸酐；式ii的化合物与otf试剂的摩尔比为1：1.05～1.15；所述溶剂为dmf、dmso、dma、nmp、thf或dcm；所述碱为碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、dipea或tea。

13、在优选的实施方案中，步骤s3中，式iii的化合物与对羟基苯甲腈摩尔比为1:1.0～1.3；所述碱为碳酸钾、碳酸钠或碳酸铯；所述溶剂为dmf、dmso、dma、thf或dcm；醚化反应温度为80℃，反应时间2～4h。

14、在优选的实施方案中，步骤s4中，所述钯类催化剂为pd(pph3)4、pd(pph3)2cl2、pd(dppf)cl2、pd(dba)2和醋酸钯中的一种或多种；钯类催化剂与式iv的化合物的摩尔比为1:40～80；式iv的化合物与联硼酸频那醇酯的摩尔比为1：1.0～3.0；反应温度为70～100℃；反应时间为8～12h。

15、在优选的实施方案中，步骤s5中，式v的化合物与碱金属硼氢化物的摩尔比为1：0.8～1.2；所述碱金属硼氢化物为硼氢化钠和/或硼氢化钾；所述溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、水和四氢呋喃中的至少一种；还原反应时间0.5～1.5h，还原反应温度为～5～5℃；环化反应时间为30min，环化反应温度为10～20℃。

16、进一步地，步骤s1中，反应温度为8～12℃；所述水杨醛与溴素的摩尔比为1：0.98～1.02；所述催化剂peg～400与水杨醛的摩尔比为1：0.02～0.03；

17、步骤s2中，反应温度为20～30℃，otf试剂为n～苯基双(三氟甲烷磺酰)亚胺；式ii的化合物与n～苯基双(三氟甲烷磺酰)亚胺的摩尔比为1：1.08～1.12，所述溶剂为thf，所述碱为tea。

18、更优选地，步骤s3中，式iii的化合物与对羟基苯甲腈摩尔比为1:1.15，所述碱为碳酸钠，所述溶剂为dmf，反应时间2～4h。

19、进一步地，步骤s4中，所述钯类催化剂为pd(dppf)cl2，式iv的化合物与联硼酸频那醇酯的摩尔比为1:1.5～2，反应温度为80～100℃，反应时间为12～15h。

20、更优选地，步骤s5中，式v的化合物与所述碱金属硼氢化物的摩尔比为1：1；所述碱金属硼氢化物为硼氢化钠；溶剂为甲醇；还原反应时间为1h，环化反应时间为30min。

21、在优选的实施方案中，具体反应过程如下：

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23、相对于现有技术，本发明的有益之处在于：以价廉易得的水杨醛为起始物料，通过溴代反应，制得中间体ii，将中间体ii三氟甲磺酸酯化，制得中间体iii，将中间体iii醚化制得中间体iv，将中间体iv硼酸酯化制得中间体v，将中间体v还原环化制得克立硼罗。采用本发明方法原料成本大幅降低，收率高，避免了羟基或者溴参与硼酸酯化反应，副反应少，产物纯度高，反应条件温和，后处理简单，环境友好，能满足工业化生产的需要。