一种卡沙兰的制备方法与流程

本发明涉及卡沙兰的制备方法，尤其是涉及一种卡沙兰的制备方法。

背景技术：

1、卡沙兰(化学名为苯并[e][1,3]噁嗪-2,4-二酮)是合成8-(2-羟基苯甲酰胺基)辛酸钠的重要中间体。8-(2-羟基苯甲酰胺基)辛酸钠，简称snac，是一种氨基酸衍生物吸收促进剂，能促进肝素及人生长激素等多种蛋白质类药物溶液的口服吸收，且可用于治疗胃肠道疾病，具有较好的应用前景。

2、公开号为cn104974060a的专利文献介绍了一种合成方法：以乙腈为溶剂，2-羟基苯甲酰胺与氯甲酸乙酯在吡啶催化下反应，最后升温至124℃来制备苯并[e][1，3]噁嗪-2，4-二酮。该法收率只有85％左右，温度高，混合溶剂乙腈和吡啶的使用增加了成本且对环境不友好，不适合放大生产。

3、公开号为cn108689876a的专利文献介绍了一种合成方法：以dmf为溶剂，2-羟基苯甲酰胺与羰基二咪唑反应来制备苯并[e][1，3]噁嗪-2，4-二酮。该法虽然反应条件温和，收率高达97.9％，但是使用dmf作为溶剂对环境不友好，同时羰基二咪唑价格昂贵，反应后的副产物咪唑会造成水体污染，废水处理难度大成本高，同样不适合工业化生产。

4、公开号为cn112661662a的专利文献介绍了一种合成方法：以乙腈为溶剂，2-羟基苯甲酰胺与草酰氯反应来制备苯并[e][1，3]噁嗪-2，4-二酮，收率93.2％。该法用到的草酰氯本身属于高毒物质，与水反应会产生有毒气体一氧化碳，也使用溶剂乙腈，同样不适合工业化生产。公开号为cn113795482a的专利文献介绍了一种合成方法：以乙醇为溶剂，2-羟基苯甲酰胺与碳酸二乙酯在乙醇钠催化下反应，升温至80℃反应来制备卡沙兰，收率90％。该法使用乙醇钠价格较贵，碳酸二乙酯又是大大过量，反应和结晶都用到溶剂乙醇，同时也增加操作步骤，同样不适合工业化生产。

5、公开号为cn111269193a专利介绍了一种合成方法：以2-羟基苯甲酰胺与光气在吡啶存在下，升温至50℃反应来制备苯并[e][1，3]噁嗪-2，4-二酮。虽然该法操作简单，但是使用的光气属剧毒品，在生产中存在操作安全隐患，风险较高，同时使用恶臭的吡啶对环境极不友好，同样不适合工业化生产。本发明人在使用较安全的三光气代替光气进行实验验证未能得到专利所描述中的理想结果。

6、公开号为cn115260116a的专利文献在专利cn104974060的基础上有所改进，介绍了一种合成方式：以乙醇为溶剂，2-羟基苯甲酰胺与氯甲酸乙酯在三乙胺作为缚酸剂下反应，升温至85℃反应来制备苯并[e][1，3]噁嗪-2，4-二酮，收率94.5％。该方法解决了氯甲酸乙酯残留问题，但需要在高温下回流蒸出溶剂才能完成反应，能耗较高，同时乙醇和三乙胺的使用存在回收套用问题，在生产中增加安全操作风险和质量风险，同样不适合工业化生产。

技术实现思路

1、本发明为了克服现有技术中使用有机溶剂，导致环境污染严重、工艺复杂的上述不足，提供一种卡沙兰的制备方法，具有用水作为溶剂，有利于成为环境友好型反应，室温加入氯甲酸乙酯其操作简单﹑能耗低，同时，一步到位制备出高质量和高收率产品的优点。

2、为了实现上述目的，本发明采用以下技术方案：

3、一种卡沙兰的制备方法，包括以下步骤：

4、1)在作为溶剂的水中先加入2-羟基苯甲酰胺、无机碱进行反应；

5、2)加入氯甲酸乙酯，升温关环，得到卡沙兰。

6、作为优选，所述无机碱包括碱金属化合物。

7、作为优选，所述碱金属化合物包括但不限于氢氧化钠﹑氢氧化钾﹑碳酸钠﹑碳酸钾﹑碳酸氢钠﹑碳酸氢钾﹑醋酸钠、醋酸钾、磷酸钾、磷酸钠中的一种或几种。

8、作为优选，步骤1)中还加入催化剂，所述催化剂包括2-甲基吡啶、3-甲基吡啶、4-甲基吡啶、4-二甲氨基吡啶(dmap)、2,4,6-三甲基吡啶和2,3,5-三甲基吡啶中的一种或几种。

9、作为优选，所述2-羟基苯甲酰胺与所述催化剂的质量比为1∶0％～10.0％。

10、作为优选，所述2-羟基苯甲酰胺与所述无机碱的摩尔比为1∶1.01～3.0。

11、作为优选，所述2-羟基苯甲酰胺与所述氯甲酸乙酯的摩尔比为1∶1.01～2.0。

12、作为优选，所述2-羟基苯甲酰胺与所述水的质量比为1∶2.0～10.0。

13、作为优选，所述升温关环反应温度为30～100℃。

14、作为优选，所述保温反应时间为0.5～5小时。

15、本发明的有益效果是：(1)本发明采用2-羟基苯甲酰胺与氯甲酸乙酯在无机碱作用下于水中进行反应，得到产品收率高达98.5％～99.5％，纯度达99.9％～100.0％(液相色谱)，用水作为溶剂，有利于成为环境友好型反应，室温加入氯甲酸乙酯其操作简单﹑能耗低，同时，一步到位制备出高质量和高收率产品；(2)为了促进2-羟基苯甲酰胺完全反应而加入稍微过量的氯甲酸乙酯，在关环阶段温度50～80℃，少量残留的氯甲酸乙酯能够与水反应，从而去除氯甲酸乙酯在产物中残留，消除因为夹杂具有基因毒性的氯甲酸乙酯而造成的药物毒性；(3)水作为溶剂绿色环保，不存在溶剂回收套用，从而减少操作安全风险和质量风险，也达到节能降耗和低成本；(4)该发明的绿色环保工艺，原料易得、工艺流畅、后处理简单、工业化成本较低、有利于工业化生产、可有效提升企业的经济效益和社会效益。

1.一种卡沙兰的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：

2.根据权利要求1所述的一种卡沙兰的制备方法，其特征是，所述无机碱包括碱金属化合物。

3.根据权利要求2所述的一种卡沙兰的制备方法，其特征是，所述碱金属化合物包括但不限于氢氧化钠﹑氢氧化钾﹑碳酸钠﹑碳酸钾﹑碳酸氢钠﹑碳酸氢钾﹑醋酸钠、醋酸钾、磷酸钾、磷酸钠中的一种或几种。

4.根据权利要求1所述的一种卡沙兰的制备方法，其特征是，步骤1)中还加入催化剂，所述催化剂包括2-甲基吡啶、3-甲基吡啶、4-甲基吡啶、4-二甲氨基吡啶、2,4,6-三甲基吡啶和2,3,5-三甲基吡啶中的一种或几种。

5.根据权利要求4所述的一种卡沙兰的制备方法，其特征是，所述2-羟基苯甲酰胺与所述催化剂的质量比为1∶0％～10.0％。

6.根据权利要求1或2或3或4所述的一种卡沙兰的制备方法，其特征是，所述2-羟基苯甲酰胺与所述无机碱的摩尔比为1∶1.01～3.0。

7.根据权利要求1或2或3或4所述的一种卡沙兰的制备方法，其特征是，所述2-羟基苯甲酰胺与所述氯甲酸乙酯的摩尔比为1∶1.01～2.0。

8.根据权利要求1或2或3或4所述的一种卡沙兰的制备方法，其特征是，所述2-羟基苯甲酰胺与所述水的质量比为1∶2.0～10.0。

9.根据权利要求1或2或3或4所述的一种卡沙兰的制备方法，其特征是，所述升温关环反应温度为30～100℃。

10.根据权利要求1或2或3或4所述的一种卡沙兰的制备方法，其特征是，所述保温反应时间为0.5～5小时。