Abediterol前体的合成方法

本发明涉及化工合成，尤其涉及一种abediterol前体的合成方法。

背景技术：

1、abediterol，化学名为(r)-5-[2-[[6-(2,2-二氟-2-苯基乙氧基)己基]氨基]-1-羟基乙基]-8-羟基-2(1h)-喹诺酮，结构式如式i所示，是一种研发中的吸入性长效β2肾上腺素受体（β2-adrenoceptor）激动剂（laba），主要用于哮喘和慢性阻塞性肺疾病（copd）。作为一种长效激动剂，abediterol通过激活β2肾上腺素受体，能够扩张气道平滑肌，从而改善呼吸道症状，其药效是沙美特罗的10倍，与福莫特罗药效相当，且安全性较高。

2、式i。

3、现有技术公开了abediterol的合成方法，其路线如下：

4、

5、其中，重要中间体的化学名称为6-(2,2-二氟-2-苯基乙氧基)己烷-1-铵盐，该中间体需要五步才能得到，步骤繁琐。

技术实现思路

1、有鉴于此，本技术的目的在于提供一种abediterol前体的合成方法，本技术提供的abediterol前体一步即可制备得到，用于制备abediterol可大大缩短合成步骤和时间，节约成本，提高生产效率。

2、本技术提供了一种式（ii）所示化合物的制备方法，包括以下步骤：

3、在惰性气氛下，式（1）所示的苯硼酸或其衍生物、式（2）所示的卤代烯烃和2-(6-羟基己基)异吲哚啉-1,3-二酮在铑催化剂和碱的作用下反应，得到式（ii）所示的化合物；

4、式（1）；

5、其中，m为含硼基团，且硼原子与苯基连接；

6、式（2）；

7、其中，x为卤素；

8、式（ii）。

9、本技术以式（1）所示的苯硼酸或其衍生物、式（2）所示的卤代烯烃和2-(6-羟基己基)异吲哚啉-1,3-二酮为原料，在铑催化剂和碱的作用下，在惰性气氛中进行反应，一步即可制备得到式（ii）所示的化合物，而且收率较高、纯度较高，大大缩短了合成步骤和时间。

10、本技术以式（1）所示的苯硼酸或其衍生物为原料：

11、式（1）；

12、其中，m为含硼基团，且硼原子与苯基连接，例如可以为失去至少一个羟基的硼酸残基、失去至少一个羟基的硼酸酯残基或者失去至少一个羟基的硼酸盐残基，任选的，硼酸酯或硼酸盐可以被卤素取代。在本技术中，m基团作为离去基团，只要b原子与苯基相连，即可在催化剂和碱的作用下脱除，使苯基与式（2）所示的卤代烯烃的双键发生反应，因此，本技术对所述含硼基团没有特殊限制。

13、在一些具体的实现方式中，所述式（1）所示的苯硼酸或其衍生物包括但不限于苯硼酸、苯基三氟硼酸钾、(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)苯、苯硼酸新戊烷乙二醇酯、2-苯基-1,3,2-苯二酚硼烷、5-(4-甲氧基苯基）4,4-二甲基-2-苯基-1,3,2-二氧硼烷、13,15-二氧杂-14-硼菊螺[5.0.5.3]十五烷,14-苯基、2-苯基-2,3-二氢-1h-萘并[1,8-de][1,3,2]二氮杂硼啉中的一种或多种，优选为苯硼酸、(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)苯或苯基三氟硼酸钾。

14、本技术以式（2）所示的卤代烯烃为原料：

15、式（2）；

16、其中，x为卤素，优选为溴。本技术对所述式（2）所示的卤代烯烃没有特殊限制，市场上购买即可。

17、2-(6-羟基己基)异吲哚啉-1,3-二酮具有式（3）结构：

18、式（3）；

19、本技术对所述2-(6-羟基己基)异吲哚啉-1,3-二酮的来源没有特殊限制，市场上购买即可。

20、本技术以含铑化合物为催化剂，在一些具体的实现方式中，所述铑催化剂包括但不限于乙酰丙酮双(乙烯)铑(i) 、三(三苯基膦)羰基氢化铑(i) 、二羰基乙酰丙酮铑 (i)、羰基双(三苯膦基)氯化铑(i) 、(1,5-环辛二烯)氯铑(i)二聚体、双(1,5-环辛二烯)四氟硼酸铑、双(1,5-环辛二烯)-三氟甲磺酸铑、三(三苯基膦)溴化铑(i)、(1,5-环辛二烯)2,4-戊二酮铑(i)、双[(1,5-环辛二烯)(甲氧基)铑]、氯双(乙烯)铑(i)二聚体、二聚合羟基(1,5-环辛二烯)铑(i)、1,2-双[(2s,5s)-2,5-二苯基膦]乙烷(1,5-环辛二烯)四氟硼酸铑(i)、双(1,5-环辛二烯)铑(i)六氟化锑盐、(r)-(-)-叔丁基甲基(二-叔丁基膦基甲基)膦基(1,5-环辛二烯)铑(i)四氟硼酸盐中的一种或多种，优选为双(1,5-环辛二烯)四氟硼酸铑、氯双(乙烯)铑(i)二聚体、乙酰丙酮双(乙烯)铑(i) 或三(三苯基膦)溴化铑(i)。

21、本技术提供的制备方法中还包括碱，所述碱包括但不限于三甲基硅烷醇锂、三甲基硅烷醇钾、三甲基硅烷醇钠、叔丁醇锂、叔丁醇钠、叔丁醇钾、甲醇锂、甲醇钠、甲醇钾、碳酸锂、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸铯、硫代硫酸钠、氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙、氢氧化钡、氢氧化镁、硫酸钠、硫酸钾、磷酸二氢钾、磷酸三氢钾、磷酸四氢钾、磷酸氢钙、磷酸二氢钙、磷酸三氢钙、磷酸四氢钙、磷酸钠、磷酸二氢钠、磷酸三氢钠、磷酸四氢钠、磷酸镁、磷酸二氢镁、磷酸三氢镁、磷酸四氢镁磷酸铝、磷酸二氢铝、磷酸三氢铝、磷酸四氢铝，以及磷酸铜、磷酸二氢铜、磷酸三氢铜和磷酸四氢铜中的一种或多种，优选为碳酸钠、叔丁醇锂或碳酸铯。

22、本技术提供的制备方法中，所述反应所用的溶剂包括但不限于水、氘水、乙醇、甲醇、异丙醇、正己烷、正戊烷、环戊烷、二氧六环、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、乙腈、二甲基亚砜、n,n-二甲基甲酰胺、n,n-二甲基乙酰胺、n-甲基吡咯烷酮、甲基叔丁基醚、乙醚、丙酮、苯、氘代苯、甲苯、氘代甲苯、对二甲苯、邻二甲苯、间二甲苯、乙苯、氯苯、二氯甲烷/氘代二氯甲烷、氯仿、氘代氯仿、四氢呋喃、1，4-二氧六环中的一种或多种，优选为对二甲苯、四氢呋喃、二氧六环或二甲基亚砜。

23、在本技术中，所述式（1）所示的苯硼酸或其衍生物、式（2）所示的卤代烯烃、2-(6-羟基己基)异吲哚啉-1,3-二酮、碱和铑催化剂的摩尔比为0.2~1:0.4~4.0:0.4~4.0:1~3:0.01~1，优选为0.3~0.8:0.5~3.5:0.5~3.5:1.5~2.5:0.1~0.8。

24、本技术将式（1）所示的苯硼酸或其衍生物、式（2）所示的卤代烯烃、2-(6-羟基己基)异吲哚啉-1,3-二酮、铑催化剂和碱在反应介质中混合均匀后进行反应，得到式（ii）所示化合物，其反应路线如下：

25、

26、在一些具体的实现方式中，所述反应的温度为0 ℃~200 ℃，优选为50℃~150℃，更优选为80℃~120℃；反应时间为20分钟~36小时，优选为40分钟~30h，更优选为5h~25h。在一些具体的实现方式中，所述反应优选在油浴中进行。在一些具体的实现方式中，所述反应优选在搅拌的条件下进行。

27、反应完毕后，将反应介质，即溶剂移除，将得到的残余物通过硅胶柱层析进行洗脱，即可得到具有式（ii）结构的化合物。

28、以式（ii）结构的化合物为原料，可以制备abediterol。本技术对其制备过程没有特殊限制，参照现有文献公开的方法制备即可。

29、本技术以式（1）所示的苯硼酸或其衍生物、式（2）所示的卤代烯烃和2-(6-羟基己基)异吲哚啉-1,3-二酮为原料，在铑催化剂和碱的作用下，在惰性气氛中进行反应，一步即可制备得到式（ii）所示的化合物，而且收率较高、纯度较高，大大缩短了合成步骤和时间。