一种具有西替利嗪四价铂结构的衍生物及其制备方法和用途

本发明属于药学、化学及医药，尤其是涉及一种具有西替利嗪四价铂结构的衍生物及其制备方法和在抗肿瘤药物中的应用。

背景技术：

1、尽管手术、化疗和放疗技术不断进步，恶性肿瘤仍然是威胁人类健康的主要病因。化疗作为癌症治疗的基石，是癌症治疗的主要方式。其中，顺铂(cddp)、卡铂(cbp)和奥沙利铂(oxp)等二价铂类药物对睾丸癌、卵巢癌、膀胱癌、结直肠癌、肺癌、头颈部肿瘤等实体瘤具有疗效高、抗肿瘤谱广等优点，在临床上占据重要的地位。然而，随着铂类药物的广泛应用，其疗效却受到剂量依赖性毒性、获得耐药性严重等问题的严重制约。转移型肿瘤是导致肿瘤患者死亡的关键，约占肿瘤患者死亡的90％，而二价铂类药物对转移性癌症的疗效很低。克服二价铂类药物的固有弊端，进一步提高药物的抗转移性能，有望会为铂类药物的发展带来新的曙光。四价铂配合物作为二价铂药物的前药。通过在轴向位置加入不同功能配体来设计多功能四价铂配合物，为铂类药物的改进提供了一种有效策略。开发新型多功能四价铂配合物是探索新型抗增殖和抗转移铂类药物的有效途径。

2、肿瘤血管生成是向肿瘤组织输送营养物质、氧气、代谢物和化学介质的主要途径，是肿瘤发展的重要步骤。更重要的是，血管生成是肿瘤转移的关键因素，它为肿瘤细胞从原发肿瘤扩散到远端器官提供了转移途径。pi3k/akt/mtor通路在多种细胞过程中发挥关键作用，其在肿瘤微环境(tme)中的异常激活可促进肿瘤血管新生而促进肿瘤转移。此外，缺氧性tme也是激活pi3k/akt/mtor信号传导的关键因素，并且通过缺氧诱导因子(hif)/血管内皮生长因子(vegf)信号轴加速血管生成。免疫抑制tme是癌症的关键标志，通过促进肿瘤细胞逃避tme中的免疫监视，从而对肿瘤生长、转移扩散和治疗产生重要影响。将"冷肿瘤"tme逆转为"热肿瘤"tme成为有发展前景的肿瘤治疗途径，为癌症治疗带来了新希望。pd-1/pd-l1轴作为主要的免疫检查点(icp)之一，通过促进t细胞衰竭和引发巨噬细胞向有利于肿瘤发展的m2亚型极化，促进癌症免疫逃逸。越来越多的证据表明，pi3k/akt/mtor与tme中的pd-l1存在正反馈循环，即pi3k/akt/mtor的异常激活会增加pd-l1蛋白的表达，而pd-l1的过表达将进一步刺激pi3k/akt/mtor通路。因此，调节pi3k/akt/mtor，进一步抑制肿瘤血管生成，激活抗肿瘤免疫反应，是防止肿瘤扩散和转移的一种有效策略。

3、组胺(ha)是一种多功能生物胺，通常通过与组胺受体(如组胺受体h1(hrh1))结合来介导过敏及炎症反应。临床证据表明，许多肿瘤中组胺分泌水平显著增加，ha-hrh1信号轴能够激活pi3k/akt/mtor信号的磷酸化，进而促进癌症的发展和转移。组胺通过ha-hrh1轴广泛参与刺激血管生成，这与cox-2和hif/vegf途径密切相关。此外，ha-hrh1轴与巨噬细胞的m2极化和t细胞功能障碍密切相关，在调节免疫反应方面发挥着重要作用。越来越多的证据表明，在癌症治疗过程中使用抗组胺药物可有效抑制肿瘤血管生成，激活抗肿瘤免疫力，并进一步抑制肿瘤转移。ha-hrh1已被认为是癌症治疗的新靶点。

4、西替利嗪(cetirizine，ctz)作为第二代抗组胺药物，是hrh1的选择性抑制剂。近年来研究证实，ctz具有开发为抗肿瘤药物的巨大潜力。机理检测发现，ctz是一种有效的pi3k调节剂。更重要的是，它在抑制血管生成和激活抗肿瘤免疫反应方面潜力巨大。

5、鉴于此，本发明开创性的将西替利嗪ctz引入到四价铂体系，制备了结构新型的西替利嗪四价铂目标化合物,该工作在药学、化学及医药技术领域属于创新性结构体系。该类化合物能够通过铂母核损伤dna；通过西替利嗪配体抑制组胺(ha)分泌，阻断ha/hrh1信号轴，抑制pi3k/akt/mtor通路，进而抑制肿瘤血管生成；二者协同发挥抗肿瘤增殖及抗转移作用。

技术实现思路

1、针对现有技术存在的问题，本发明提出了一种具有西替利嗪四价铂结构的化合物及其制备方法和应用。通过体内及体外测试手段，测试了目标化合物的抗肿瘤增殖及抗转移效果，研究了药物的抗肿瘤机制。结果证实该化合物具有显著的抗肿瘤能力，特别对转移型恶性肿瘤具有优异的治疗效果，有望为肿瘤的临床治疗提供新候选药物，并为新型铂类药物及抗转移型恶性肿瘤药物的研发提供新的方向。

2、通式如(ⅰ)所示：

3、

4、其中，选自顺铂或奥沙利铂；l为羟基或

5、进一步的，所述衍生物为如下任一种：

6、

7、本发明所述的衍生物选自：

8、

9、本发明的另一个目的，提供了一种如通式(i)所示的化合物的制备方法，所述化合物的合成路线如下所示，

10、所述合成路线一如下：

11、

12、化合物ii和西替利嗪ctz发生偶联反应，得到不对称单取代西替利嗪修饰四价铂化合物ia；其中，化合物ii和西替利嗪ctz的投料摩尔比为1：1.0～1.5；

13、所述合成路线二如下：

14、

15、化合物ii和西替利嗪ctz发生偶联反应，得到对称双取代西替利嗪修饰四价铂化合物ib；其中，化合物ii和西替利嗪ctz的投料摩尔比为1：2.0～5.0。

16、进一步的，所述合成路线一中，不对称的单西替利嗪四价铂类衍生物的制备步骤为：

17、在惰性气体氛围下，西替利嗪ctz、缩合剂、有机碱溶解于无水的有机溶剂中反应，加入化合物ii，避光反应后，经后处理，分离得到单西替利嗪四价铂类衍生物ia；

18、其中，化合物ii、西替利嗪ctz、缩合剂、有机碱的投料摩尔比为1：1.0～1.5：1.0～1.5：1.0～1.5；化合物ii与有机溶剂的投料关系是每1g化合物ii对应加入10～100ml有机溶剂；

19、所述合成路线二中，对称的双西替利嗪四价铂类衍生物的制备步骤为：

20、在惰性气体氛围下，西替利嗪ctz、缩合剂、有机碱溶解于无水的有机溶剂中反应，加入化合物ii，避光反应后，经后处理，分离得到双西替利嗪四价铂类衍生物ib；

21、其中，化合物ii、西替利嗪ctz、缩合剂、有机碱的投料摩尔比为1：2.0～5.0：2.0～5.0：2.0～5.0；化合物ii与有机溶剂的投料关系是每1g化合物ii对应加入10～100ml有机溶剂。

22、进一步的，所述惰性气体为氮气、氦气或氩气；所述缩合剂为tbtu、hatu或edci；所述有机碱为三乙胺、n,n-二异丙基乙胺或4-二甲氨基吡啶；所述有机溶剂为dmf或dmso。

23、制备过程具体可为：在反应容器中加入tbtu和西替利嗪ctz，氮气置换体系中的空气，加入无水的dmso，室温条件下搅拌反应，再向反应体系内加入无水的三乙胺，室温条件下搅拌反应，再向反应体系内加入四价铂化合物ii，再次用氮气置换体系内空气，并将反应体系置于25～120℃避光反应24～72小时，反应结束后减压除去溶剂，柱层析得到不对称的单取代西替利嗪修饰四价铂化合物ia或对称双取代西替利嗪修饰四价铂化合物ib。

24、进一步的，所述化合物ii由经双氧水氧化后，制备得到，制备过程具体可为：

25、

26、二价铂类化合物在60～70℃条件下经双氧水氧化，反应1～8小时，制备得到双羟基四价铂类化合物ii。

27、本发明再一方面提供了一种药物组合物，包括有效治疗量的通式(ⅰ)所示的化合物，以及其药学上可接受的辅料。

28、本发明中药学上可接受的辅料包括载体、赋形剂、稀释剂中的一种或几种；如粘合剂、润滑剂、崩解剂、助溶剂、稀释剂、稳定剂、悬浮剂、无色素、矫味剂、防腐剂、加溶剂和基质等。药学上可接受的辅料可以是水性或非水性的。常规辅料包括胶质，例如明胶；淀粉，例如玉米淀粉、马铃薯淀粉；糖，例如乳糖、葡萄糖和蔗糖；纤维素材料及其混合物，例如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素和醋酸纤维素。可用作药学上可接受的辅料包括但不限于，西黄蓍胶粉、麦芽、滑石粉、油(如花生油、棉籽油、红花油、芝麻油、橄榄油、玉米油、大豆油等)、醇类(如丙二醇、乙醇、甘油、山梨糖醇、甘露醇、聚乙二醇等)、酯类(如油酸乙酯、月桂酸乙酯、琼脂)、缓冲剂(如氢氧化镁、氢氧化铝、硼酸和硼酸钠以及磷酸盐缓冲液)、褐藻酸、无热源的水、等渗盐水、林格氏液。

29、本发明所述的西替利嗪四价铂类化合物或药物组合物，给药剂型为片剂、胶囊剂、气雾剂、分散片、口服液、栓剂、滴丸剂、大输液、小针、冻干粉针、软膏或搽剂等剂型药物，包括采用现已公认的药剂学常识常规制备而得的各种缓释、控释剂型或纳米制剂。

30、本发明所述的西替利嗪四价铂类化合物可以以单位剂量形式给药，给药途径可为肠道和非肠道，如口服、肌肉、皮下、鼻腔等。

31、本发明的西替利嗪四价铂类化合物的给药途径可为静脉给药。注射包括静脉注射、肌肉注射、肿瘤内注射、皮下注射和穴位注射等。

32、本发明中将有效成分制备成药物的方法可采用本领域普通技术人员公知的方法来制备，例如：有效成分可以用载体稀释或者包封在载体中，使其在施用于受试者后速释、缓释或延迟释放有效成分。

33、本发明的另一个目的，提供了如通式(ⅰ)所示的化合物或药物组合物在制备抗肿瘤药物中的应用，具体在抗肿瘤增殖及抗肿瘤转移药物中的用途。

34、本发明所述的西替利嗪四价铂衍生物可对转移型恶性肿瘤具有良好治疗效果、可有效抑制肿瘤血管生成、有效激活肿瘤免疫反应，对转移型恶性肿瘤具有良好治疗效果。

35、进一步的，所述抗肿瘤为抗肺癌、抗耐药肺癌、抗肝癌或抗乳腺癌等；其中，所述抗肿瘤增殖具体为抗人肺腺癌、抗顺铂耐药人肺腺癌、抗人肝癌或抗小鼠乳腺癌；所述抗肿瘤转移为抗小鼠乳腺癌细胞。

36、发明还提供了一种联合制剂，包括如通式(ⅰ)所示的化合物或药物组合物，和紫杉醇类、氟尿嘧啶类、吉西他滨类、长春碱类、抗体类的抗肿瘤药物的合用。

37、本发明所述的西替利嗪衍生物四价铂类化合物预期可以单独或与已上市铂类、紫杉醇类、氟尿嘧啶类、吉西他滨类、长春碱类、抗体类等药物联合使用，制备具有抗肿瘤活性的联合制剂，联合制剂可以采用片剂、糖衣片剂、薄膜衣片剂、肠溶衣片剂、缓释片剂、胶囊剂、硬胶囊剂、软胶囊剂、缓释胶囊剂、口服液、合剂、口含剂、颗粒剂、冲剂、丸剂、散剂、膏剂、混悬剂、溶液剂、注射剂、粉针剂、冻干粉针剂、栓剂、擦剂、软膏剂、硬膏剂、霜剂、喷雾剂、气雾剂、滴剂、贴剂等。

38、相对于现有技术，本发明所述的具有西替利嗪四价铂结构的化合物具有以下优势：

39、(1)常规化疗对转移型肿瘤疗效弱，是造成化疗失败的主要原因。本发明通过将西替利嗪分子与四价铂体系相结合，成功合成一系列新型的西替利嗪四价铂化合物。这些化合物在抗肿瘤活性实验中展现出了显著的抗肿瘤和抗癌效果，特别是对于转移型恶性肿瘤治疗效果显著，具有发展为抗肿瘤转移药物的巨大开发前景。

40、(2)血管生成是促进肿瘤发展及转移的关键步骤。目标化合物中西替利嗪基团的引入通过抑制组胺(ha)分泌，阻断ha/hrh1信号轴，抑制pi3k/akt/mtor通路，抑制慢性炎性、缺氧、免疫抑制肿瘤微环境，进而抑制肿瘤血管生成；铂类母核诱导dna损伤。二者协同，发挥有效的抗肿瘤增殖及抗转移作用。

41、(3)毒副作用强是造成铂类药物化疗失败主要原因之一。西替利嗪四价铂化合物发挥优异抗肿瘤活性的同时，毒副作用显著低于顺铂，且能够有效克服临床二价铂类药物耐药性，表现出显著的治疗优势。

42、(5)本发明所述通式i的化合物结构创新，有望获得多种对肿瘤有效的先导分子，为铂类化合物的发展开辟新的途径。此类源头上创新药物研究，对国民经济和社会发展及人民健康等都具有重要的理论价值和实际意义。