α-环戊基扁桃酸的合成方法与流程

本发明涉及有机化学合成，尤其涉及通过常规的取代、水解、氯化等反应，避免了使用易燃易爆的格氏试剂的工艺方法。

背景技术：

1、α-环戊基扁桃酸（2-环戊基-2-羟基苯乙酸，简称cpma）是一种制备格隆溴铵的重要中间体，格隆溴铵具有抑制胃液分泌、唾液分泌以及调节肠胃蠕动的作用，用于治疗胃、十二指肠溃疡及慢性胃炎、慢性阻塞性肺疾病（copd）等疾病。

2、非专利文献1对α-环戊基扁桃酸的合成方法进行了概述（如下），并从反应原料的性质和安全性的角度进行了是否可工业化应用的探讨。

3、

4、上述由苯甲酰甲酸与卤代环戊基格氏试剂反应或由苯甲酰甲酸酯与卤代环戊基格氏试剂反应后再进行水解得到的产物（α-环戊基扁桃酸）（a-d）的收率范围为28%~53%。上述反应（a-d）过程中，反应放热剧烈，副产物多，产品纯化困难；反应条件温度变化大，反应过程消耗大量的格氏试剂，并产生三废。可见，开发安全、高效的α-环戊基扁桃酸合成工艺是必要的。

5、非专利文献1：allmendinger t 等，carry over of impurities: a detailedexemplification for glycopyrrolate (nva237)，《organic process research &development》, 2012年, 第16卷，第11期，第1754-1769页。

技术实现思路

1、本发明的主要目的在于解决上述背景技术中技术问题，提出一种通过常规的取代、水解、氯化等反应，避免了使用易燃易爆的格氏试剂的工艺合成方法。

2、为实现上述目的，本发明提供一种α-环戊基扁桃酸的合成方法，包括以下步骤：

3、步骤1：将苯乙酸酯溶于含有碱的有机溶剂中，室温条件下，滴加卤代环戊烷，反应时间1h～5h，水淬、萃取有机相，旋干有机相得到中间体iii；

4、；

5、其中：r为c1~c3；x为卤素元素cl、br、i；

6、步骤2：将中间体iii溶于有机溶剂中，加入碱，加热温度60～80℃，反应时间1h～6h，旋蒸去除有机溶剂，调节ph为强酸性，析出固体，抽滤得到中间体iv

7、；

8、步骤3：将中间体iv溶于有机溶剂中，加热回流1h，冷却至室温，加入氯代试剂，加热回流2.5h，冷却至室温，调节ph为强酸性，水淬、萃取，旋干有机层得到中间体v

9、；

10、步骤4：将中间体v溶于有机溶剂中，加入碱，反应时间1h～24h，旋蒸，调节ph为强酸性，析出固体，抽滤得到目标粗产品，重结晶得到目标纯品；

11、其中：

12、步骤1中的碱选自叔丁醇钠、叔丁醇钾、叔丁醇锂、甲醇钠、乙醇钠、双三甲基硅基胺基锂、双三甲基硅基胺基钠中的一种或多种；

13、步骤2和步骤4中的碱选自氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠中的一种或多种；

14、步骤3中的氯代试剂选自磺酰氯、n-氯代丁二酰亚胺、1、3-二氯-5、5-二甲基海因、三氯异氰尿酸、二氯异氰尿酸钠、三氯化磷、五氯化磷中的一种或多种；

15、步骤1中，碱的添加量为苯乙酸酯的1.0倍~3.0倍当量；卤代环戊烷的添加量为苯乙酸酯的1.0倍~2.5倍当量；

16、步骤3中，氯代试剂的添加量为中间体v的1.0倍~20.0倍当量。

17、优选的，步骤1中的反应时间为2h~4h；步骤2中的反应时间为3h~5h；步骤4中的反应时间为5h~20h。

18、优选的，步骤1中的反应时间为3h；步骤2中的反应时间为4h；步骤4中的反应时间为18h。

19、优选的，步骤2中的ph为1~5；步骤3中的ph为1~5；步骤4中的ph为1~5。

20、优选的，步骤1中的有机溶剂选自n、n-二甲基甲酰胺、n-甲基吡咯烷酮、n、n-二甲基乙酰胺、四氢呋喃、二氧六环中的一种或多种；步骤2中的有机溶剂选自甲醇、乙醇、正丙醇中的一种或多种；步骤3中的有机溶剂选自二氯亚砜；步骤4中的有机溶剂选自四氢呋喃、二氧六环、甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇中的一种或多种。

21、本发明具有以下优势：本申请提出了一种α-环戊基扁桃酸合成方法，以苯乙酸酯为初始原料，进行常规的取代、水解、氯化等反应，进行了全新设计和优化，大幅提高了产率，避免了使用易燃易爆的格氏试剂。本发明方法具有初始原料易得且价格低廉、生产操作简单、安全高效、低成本、高收率等特点，适合工业化生产。

1.α-环戊基扁桃酸的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：

2.根据权利要求1中所述的方法，其特征在于，

3.根据权利要求1中所述的方法，其特征在于，

4.根据权利要求1-3中任一中所述的方法，其特征在于，

5.根据权利要求4中所述的方法，其特征在于，