一种具有抗血小板活性的哌啶类化合物的制备方法与流程

本发明涉及一种具有抗血小板活性的哌啶类化合物的制备方法。

背景技术：

1、氯吡格雷(clopidogrel)是在全世界范围内使用最多销售最好的抗凝血剂。氯吡格雷是一个前药，在人体内产生如式（a）所示的氯吡格雷代谢产物。

2、（a）

3、化合物（a）有4个异构体。其中，在人体内只有如式（i）所示的化合物有抑制血小板的活性，即氯吡格雷的体内活性主要来自于该化合物。该化合物对血小板的凝血活性具有不可逆的抑制能力。另外，化合物i在多种工业生产和科学研究中也有重要的作用。例如，在氯吡格雷相关的代谢实验中起到，可以用于检测氯吡格雷等药物的稳定性研究中。

4、（i）

5、现有技术中，化合物i的制备方式，主要为氯吡格雷经酶催化得到化合物i。但是，该方法中需要使用的酶成本较高，且由于该过程中酶对反应条件要求较高，进一步提高了生产成本。scott a. shaw, balu balasubramanian等人公开了一种化学合成化合物i的方法，但是该方法步骤较为复杂，且得到的产物为式a化合物的四种立体异构体的混合物，为了得到纯的化合物i，仍需经过手性柱等分离纯化手段，难以应用于大规模生产。

6、因此，仍需进一步开发生产化合物i的方法。

技术实现思路

1、本发明所要解决的技术问题是为了克服现有技术中制备方法成本高，反应条件要求严苛，得到的产物分离难等问题，而提供了一种具有抗血小板活性的哌啶类化合物的制备方法。本发明的制备方法可以得到单一的产物，具有良好的选择性或产率，且该方法操简单，反应条件温和以及安全环保。

2、本发明提供了一种具有抗血小板活性的哌啶类化合物的制备方法，其包括如下步骤：

3、在溶剂中，在反应体系的ph为11~13条件下，将式ia所示化合物进行水解反应，得到式i所示化合物；

4、。

5、在某一方案中，所述的水解反应的反应ph为11、12或13，优选为12。

6、在某一方案中，所述的溶剂为有机溶剂、水或有机溶剂与水的混合溶剂，优选为有机溶剂与水的混合溶剂；所述的有机溶剂为醇类溶剂和/或醚类溶剂。

7、所述的醇类溶剂为本领域常规，例如甲醇或乙醇。

8、所述的醚类溶剂为本领域常规，例如为乙二醇二甲醚。

9、所述的有机溶剂与水为本领域常规体积比，优选为（5~1）:1，例如2:1。

10、在某一方案中，所述的溶剂为甲醇和水的混合溶液，优选为体积比为2:1的甲醇和水的混合溶液。

11、在某一方案中，所述的式ia化合物与所述的溶剂的质量体积比为10~50mg/ml，例如30mg/ml。

12、在某一方案中，所述的水解反应优选在无机碱存在下进行。

13、所述的无机碱优选为碱金属氢氧化物，更优选为氢氧化钠。

14、所述的式ia化合物与所述的无机碱的摩尔比优选为1：（1~5），更优选为1：（1.5~2.3），例如1:2.1。

15、在某一方案中，所述的水解反应的温度为35~50°c，优选为40°c。

16、在某一方案中，所述的水解反应需要搅拌，所述搅拌的转速为300~500rpm，优选为400rpm。

17、所述的水解反应的进程通过本领域常规的监测方法检测，一般以反应物消失或不再反应作为反应的终点。在某一方案中，所述的水解反应的时间为1~5h，优选为3h。

18、在某一方案中，所述的水解反应优选包括如下加料顺序，将无机碱加入到式ia所示化合物和溶剂形成的混合物中；

19、其中，所述的无机碱优选以无机碱水溶液加入到上述的混合物中。

20、所述的无机碱的水溶液浓度优选为5~15mol/l，例如10 mol/l。

21、所述的无机碱在反应体系中的浓度为0.1~0.3 mol/l，优选为0.1~0.2 mol/l，例如0.15 mol/l。

22、在某一方案中，所述的水解反应较佳地在保护气体保护下进行，所述的保护气体可为氮气或稀有气体，例如氮气。

23、在某一方案中，所述的反应ph为11~13；所述的溶剂为甲醇和水的混合溶液；所述的式ia化合物与所述的溶剂的质量体积比为10~50mg/ml；所述的水解反应在无机碱存在下进行；所述的式ia化合物与所述的无机碱的摩尔比为1：（1~5）；所述的水解反应的温度为35~50°c；所述的水解反应的时间为1~5h。

24、在某一方案中，所述的水解反应中，所述的反应ph为13；所述的溶剂为体积比为2:1的甲醇和水的混合溶液；所述的式ia化合物与所述的溶剂的质量体积比为30mg/ml；所述的水解反应在氢氧化钠存在下进行；所述的式ia化合物与所述的无机碱的摩尔比为1:（1.5~2.3）；所述的温度为40°c；所述的水解反应的时间为3h；所述的保护气体为氮气。

25、在某一方案中，水解反应前还包括：将所述的式ia所示化合物与所述的溶剂进行混合，所述的混合方式优选为超声涡流。

26、在某一方案中，所述的混合以完全溶解为准，优选所述的混合时间为1~5min，例如1min。

27、在某一方案中，在水解反应结束后，还包括如下后处理步骤：调节反应体系的ph为3~4以及制备液相纯化。

28、在某一方案中，所述的调节反应体系的ph为向反应体系中加酸。

29、在某一方案中，所述的酸为无机酸，优选为浓硫酸或浓盐酸，例如浓盐酸。

30、所述的酸的浓度优选为10~15mol/l，例如12 mol/l。

31、在某一方案中，所述的后处理中，所述的液相中流动相a为甲酸水溶液，流动相b为乙腈；

32、所述液相的检测波长为214nm；

33、所述液相的流动相流速为30ml/min；

34、所述液相的洗脱梯度为

35、以所述的流动相的总体积为100%计；

36、第一阶段：在0~0.2min，所述的流动相a的体积保持在60%，所述的流动相b的体积保持在40%；在0.2~8.0min，所述流动相a的体积由60%递减至45%，所述流动相b的体积由40%递增至55%；

37、第二阶段：在8.0~8.5min，所述流动相a的体积由45%递减至5%，所述流动相b的体积由55%递增至95%；在8.5~10.0min，所述流动相a的体积保持在5%，所述流动相b的体积保持在95%；

38、第三阶段：在10.0~10.3min，所述流动相a的体积由5%递增至60%，所述流动相b的体积由95%递减至40%；在10.3~13.0min，所述流动相a的体积保持在60%，所述流动相b的体积保持在40%；

39、即

40、。

41、在符合本领域常识的基础上，上述各优选条件，可任意组合，即得本发明各较佳实例。

42、本发明所用试剂和原料均市售可得。

43、本发明的积极进步效果在于：本发明的制备方法可以得到单一的产物，具有良好的选择性或产率，且该方法操简单，反应条件温和以及安全环保。