面部肌张力障碍的治疗的制作方法

发明领域本发明涉及影响个体眼睑肌肉的障碍的治疗。

背景技术：

1、影响眼睑肌肉的障碍会对患者的生活产生负面影响。在这些障碍中，眼睑痉挛和面部痉挛(例如，偏侧面肌痉挛)是特别令人不愉快的。

2、眼睑痉挛的主要特征是眼轮匝肌的异常收缩。更具体地说，眼睑痉挛可表现为一只或两只眼睛的不可控的过度眨眼和痉挛，其进一步特征是持续时间比典型眨眼反射长的不可控的眼睑闭合。眼睑痉挛症状可能反复发作，并且可以一次持续数小时或数天，并且在一些情况下，症状(例如抽搐)可能是慢性的和持续的，从而对患有该病症的个体造成终生挑战。其他症状可能包括可能辐射到鼻子、面部和颈部的抽搐、眼睛干涩以及对阳光和强光的敏感性。

3、眼睑痉挛的病因尚不明确。已经提出，某些药物(例如治疗帕金森病的药物、雌激素替代疗法或急性苯二氮卓类药物戒断)可诱发眼睑痉挛。眼睑痉挛还可与脑部障碍(例如包括神经变性病症、脑基底神经节的功能异常和多发性硬化)、脑损伤或头部损伤(例如脑震荡)相关。

4、偏侧面肌痉挛是一种运动障碍，其特征是面部一侧的模仿肌肉的不自主强直-阵挛收缩。虽然有时会出现双侧病例，但这种情况极其罕见。受影响的肌肉是那些受面部神经(颅神经vii)支配的肌肉。这种障碍的最初症状通常位于眼轮匝肌，并且可以扩散到包括其他面部表情肌。偏侧面肌痉挛(hfs)有两种形式：典型hfs和非典型hfs。在典型形式中，抽搐/痉挛通常从眼轮匝肌的下眼睑开始。随着时间的推移，它扩散到整个眼睑，然后扩散到嘴唇周围的口轮匝肌和颧骨区域的颊肌。在非典型hfs中，抽搐/痉挛通常开始于嘴唇周围的口轮匝肌和下面颊骨区域的颊肌，然后随着时间发展到眼睑中的眼轮匝肌。最常见的形式是典型形式，非典型形式仅见于约2-3％的偏侧面肌痉挛的患者中。

5、已经证明，影响个体眼睑肌肉的障碍的药物治疗通常难以预测且疗效短暂。抗胆碱能药物、镇静药物和肉毒杆菌神经毒素(例如或)是最常用的治疗选择。然而，这些治疗选择并不是最佳的，并且与严重的副作用相关，包括毒性和不希望的面部肌肉麻痹。在一些情况下，对于对药物或肉毒杆菌毒素注射反应不佳的患者，可能会考虑进行侵入性手术。因此，一直在测试或寻求治疗眼睑痉挛的新的和有效的疗法。

6、更详细地，肉毒杆菌神经毒素a(bont/a)选择性地抑制突触前神经末梢释放乙酰胆碱，并因此阻断神经肌肉接头处的胆碱能传递，从而诱导肌肉收缩和肌张力的降低，导致注射的肌肉松弛。然而，目前可用的bont/a产品的作用持续时间为约12至14周，即当新的神经末梢萌发时，允许神经功能恢复正常，并且原始症状会重新出现。因此，为了保持效果，需要定期重复注射。因此，考虑到病症的潜在慢性和所需治疗的长期性，bont/a注射频率是治疗影响个体眼睑肌肉的障碍(例如眼睑痉挛和/或偏侧面肌痉挛)的重要考虑因素。实际上，这会影响患者和护理人员的直接和间接医疗成本、医院/诊所内注射的后勤工作，以及最重要的是患者的生活质量。

7、被批准用于治疗眼睑痉挛和偏侧面肌痉挛，每个治疗期的最大总剂量为每只眼睛120单位。临床医生需要向个体的眼睑肌肉施用每个治疗期每只眼睛的剂量上限为120单位(即治疗双眼时为240单位)。临床医生被迫在患者的治疗期间做出艰难的选择。换言之，在常规治疗方案中，临床医生必须在可以施用的相对较低的bont/a总量(由于bont/a的高毒性所必需)与多个不同肌肉和/或其部位的有效量之间找到平衡。因此，某些肌肉可能被忽略，而其他肌肉接受次优量的bont/a，导致治疗效果不理想。

8、此外，用于这些障碍的常规治疗方案是复杂的，并且导致临床医师在努力避免对患者产生毒性时而给药不足。因此，需要一种方便、安全且有效的单剂量单位以及在治疗期间可施用于眼睑肌肉的单位数量(例如包括每块肌肉的注射部位的数目)的相应指导，而不会导致患者毒性。

9、总之，需要一种改进的治疗方法来治疗影响个体眼睑肌肉的障碍(例如眼睑痉挛和/或偏侧面肌痉挛)，其将允许个性化的以患者为中心的方法以根据目标临床模式定制治疗，允许根据障碍的分布、程度和严重性注射肌肉和/或其部位的不同组合，同时避免毒性并提供更持久的治疗(从而减少施用频率)。

10、本发明克服了一个或多个上述问题。

技术实现思路

1、本发明人惊奇地发现，修饰的bont/a在治疗影响个体眼睑肌肉的障碍(例如眼睑痉挛和/或偏侧面肌痉挛)中特别有用。修饰的bont/a可包括bont/a轻链和易位结构域以及bont/b受体结合结构域(hc结构域)，这导致修饰的bont/a在施用部位的保留增加(远离施用部位的扩散减少)和/或作用持续时间增加(例如6-9个月)。

2、有利地，当与未修饰的bont/a(例如)相比时，修饰的bont/a具有改进的安全性。这种改进的安全性特征可用本文所述的修饰的bont/a的高安全比表示。

3、基于本文的临床前数据，已经显示，可以向个体施用更高总量的修饰的bont/a，同时在这样的高剂量下实现与未修饰的bont/a(例如)相似的安全性特征。因此，在达到最大总剂量之前，在影响个体眼睑肌肉的障碍(例如眼睑痉挛和/或偏侧面肌痉挛)的治疗中，可以注射更多修饰的bont/a和/或可以在更多肌肉和/或其部位注射。这是一个重要且有利的发现，并且为此类障碍提供了改进的治疗，同时为临床医生提供了更广泛的治疗选择。当与用未修饰的bont/a(例如)治疗相比时，所述治疗可以得到改进，因为其提供了更持久的治疗(从而减少施用频率)和/或能够针对个体进行定制和/或改善个体生活质量。因此，本发明的治疗与常规治疗方案相比得到进。

4、此外，本发明提供了方便、安全和有效的单个单位剂量以及可以在单一治疗中安全施用的总(最大)剂量。本发明还提供了所述单位剂量可施用于肌肉而不产生患者毒性的次数(例如包括每块肌内注射部位的数目)的相应指导。因此，根据本发明治疗影响个体眼睑肌肉的障碍(例如眼睑痉挛和/或偏侧面肌痉挛)对于临床医师来说要简单得多，并且有助于避免给药不足和/或给药过度。此外，与常规治疗相比，本发明的治疗方法更适合患者的需求，因此患者更加满意。

1.一种修饰的肉毒杆菌神经毒素a(bont/a)，其用于治疗个体的眼睑痉挛的方法中，其中所述修饰的bont/a通过在个体面部的多个部位肌内注射来施用，所述方法包括：

2.一种治疗个体眼睑痉挛的方法，所述方法包括通过在个体面部的多个部位肌内注射来施用修饰的肉毒杆菌神经毒素a(bont/a)，所述方法包括：

3.修饰的肉毒杆菌神经毒素a(bont/a)在制备用于治疗典型偏侧面肌痉挛的药物中的用途，其中所述修饰的bont/a通过在个体面部的多个部位肌内注射来施用，所述治疗包括：

4.根据前述权利要求中任一项所述使用的修饰的bont/a、方法或用途，其中所述修饰的bont/a通过在所述个体的面部的至少六个不同部位肌内注射来施用。

5.根据前述权利要求中任一项所述使用的修饰的bont/a、方法或用途，其中所述用于治疗眼睑痉挛的方法还包括：

6.根据权利要求5所述使用的修饰的bont/a、方法或用途，其中所述修饰的bont/a通过在所述个体的每只眼睛的至少六个不同部位肌内注射来施用。

7.根据前述权利要求中任一项所述使用的修饰的bont/a、方法或用途，其中所述方法包括：

8.一种修饰的肉毒杆菌神经毒素a(bont/a)，其用于治疗典型偏侧面肌痉挛的方法中，其中所述修饰的bont/a通过在个体面部的多个部位肌内注射来施用，所述方法包括：

9.一种治疗典型偏侧面肌痉挛的方法，所述方法包括通过在个体面部的多个部位肌内注射施用修饰的bont/a，所述方法包括：

10.修饰的肉毒杆菌神经毒素a(bont/a)在制备用于治疗典型偏侧面肌痉挛的药物中的用途，其中所述修饰的bont/a通过在个体面部的多个部位肌内注射来施用，所述治疗包括：

11.根据前述权利要求中任一项所述使用的修饰的bont/a、方法或用途，其中所述修饰的bont/a通过在所述个体的面部的至少六个不同部位肌内注射来施用。

12.根据前述权利要求中任一项所述使用的修饰的bont/a、方法或用途，其中所述方法包括：

13.一种修饰的肉毒杆菌神经毒素a(bont/a)，其用于治疗非典型偏侧面肌痉挛，其中所述修饰的bont/a通过在个体面部的多个部位肌内注射来施用，所述方法包括：

14.一种治疗非典型偏侧面肌痉挛的方法，所述方法包括通过在个体面部的多个部位肌内注射施用修饰的bont/a，所述方法包括：

15.修饰的肉毒杆菌神经毒素a(bont/a)在制备用于治疗非典型偏侧面肌痉挛的药物中的用途，其中所述修饰的bont/a通过在个体面部的多个部位肌内注射来施用，所述治疗包括：

16.一种修饰的肉毒杆菌神经毒素a(bont/a)，其用于治疗个体的眼睑痉挛的方法中，其中所述修饰的bont/a通过在个体面部的多个部位肌内注射来施用，所述方法包括：

17.一种治疗个体眼睑痉挛的方法，所述方法包括通过在个体面部的多个部位肌内注射来施用修饰的bont/a，所述方法包括：

18.修饰的肉毒杆菌神经毒素a(bont/a)在制备用于治疗个体眼睑痉挛的药物中的用途，其中所述修饰的bont/a通过在个体面部的多个部位肌内注射来施用，所述治疗包括：

19.一种修饰的肉毒杆菌神经毒素a(bont/a)，其用于治疗典型偏侧面肌痉挛的方法中，其中所述修饰的bont/a通过在个体面部的多个部位肌内注射来施用，所述方法包括：

20.一种治疗典型偏侧面肌痉挛的方法，所述方法包括通过在个体面部的多个部位肌内注射施用修饰的bont/a，所述方法包括：

21.修饰的肉毒杆菌神经毒素a(bont/a)在制备用于治疗典型偏侧面肌痉挛的药物中的用途，其中所述修饰的bont/a通过在个体面部的多个部位肌内注射来施用，所述治疗包括：

22.一种修饰的肉毒杆菌神经毒素a(bont/a)，其用于治疗非典型偏侧面肌痉挛，其中所述修饰的bont/a通过在个体面部的多个部位肌内注射来施用，所述方法包括：

23.一种治疗非典型偏侧面肌痉挛的方法，所述方法包括通过在个体面部的多个部位肌内注射施用修饰的bont/a，所述方法包括：

24.修饰的肉毒杆菌神经毒素a(bont/a)在制备用于治疗非典型偏侧面肌痉挛的药物中的用途，其中所述修饰的bont/a通过在个体面部的多个部位肌内注射来施用，所述治疗包括：

25.根据前述权利要求中任一项所述用于所述用途的修饰的bont/a、方法或用途，其还包括根据以下给药方案向受所述眼睑痉挛影响的一块或多块其他肌肉施用一个或多个单位剂量的修饰的bont/a：

26.根据前述权利要求中任一项所述使用的修饰的bont/a、方法或用途，其还包括根据以下给药方案向受所述眼睑痉挛影响的一块或多块其他肌肉施用一个或多个单位剂量的修饰的bont/a：

27.根据前述权利要求中任一项所述使用的修饰的bont/a、方法或用途，其中所述修饰的bont/a的单位剂量为240pg至5,500pg的修饰的bont/a。

28.根据前述权利要求中任一项所述使用的修饰的bont/a、方法或用途，其中所述修饰的bont/a的单位剂量为240pg至5,000pg的修饰的bont/a。

29.根据前述权利要求中任一项所述使用的修饰的bont/a、方法或用途，其中所述修饰的bont/a的单位剂量为240pg至2,400pg的修饰的bont/a。

30.根据前述权利要求中任一项所述使用的修饰的bont/a、方法或用途，其中所述修饰的bont/a的单位剂量为240pg至2,000pg的修饰的bont/a。

31.根据前述权利要求中任一项所述使用的修饰的bont/a、方法或用途，其中所述单位剂量(例如单个单位剂量的下限)为至少500pg的修饰的bont/a。

32.根据前述权利要求中任一项所述使用的修饰的bont/a、方法或用途，其中所述单位剂量(例如单个单位剂量的下限)为至少1,000pg的修饰的bont/a。

33.根据权利要求1-28中任一项所述使用的修饰的bont/a、方法或用途，其中所述修饰的bont/a的单位剂量为2,000pg至4,500pg的修饰的bont/a。

34.根据前述权利要求中任一项所述使用的修饰的bont/a、方法或用途，其中在所述治疗期间施用的总剂量为25,000pg至50,000pg的修饰的bont/a。

35.根据权利要求1-28或33中任一项所述使用的修饰的bont/a、方法或用途，其中所述修饰的bont/a的单位剂量为2,000至4,500pg的修饰的bont/a；并且其中在所述治疗期间施用的总剂量为25,000pg至50,000pg的修饰的bont/a。

36.根据前述权利要求中任一项所述使用的修饰的bont/a、方法或用途，其中所述修饰的bont/a包含与seq id no:6具有至少70％序列同一性的多肽序列。

37.根据前述权利要求中任一项所述使用的修饰的bont/a、方法或用途，其中所述修饰的bont/a的安全比大于7，其中所述安全比计算为：-10％体重变化所需的毒素剂量(以pg/小鼠测量)除以das ed50(以pg/小鼠测量)，其中ed50＝产生das评分为2所需的剂量。

38.根据前述权利要求中任一项所述使用的修饰的bont/a、方法或用途，其中所述用于治疗眼睑痉挛的方法还包括：

39.根据前述权利要求中任一项所述使用的修饰的bont/a、方法或用途，其中所述用于治疗眼睑痉挛的方法还包括施用：单位剂量的修饰的bont/a至靠近个体眼睛的内侧下眼轮匝肌，其中在治疗期间施用的修饰的bont/a的总剂量不超过所述(例如在前述权利要求中)的剂量。

40.根据前述权利要求中任一项所述使用的修饰的bont/a、方法或用途，其中所述用于治疗眼睑痉挛的方法还包括施用：至少单位剂量(例如两个单位剂量)的修饰的bont/a至靠近个体眼睛的额肌，其中在治疗期间施用的修饰的bont/a的总剂量不超过所述(例如在前述权利要求中)的剂量。

41.根据前述权利要求中任一项所述使用的修饰的bont/a、方法或用途，其中所述用于治疗眼睑痉挛的方法还包括施用：至少单位剂量(例如两个单位剂量)的修饰的bont/a至靠近所述个体的眼睛的皱眉肌，其中在治疗期间施用的修饰的bont/a的总剂量不超过所述(例如在前述权利要求中)的剂量。

42.根据前述权利要求中任一项所述使用的修饰的bont/a、方法或用途，其中所述用于治疗眼睑痉挛的方法还包括施用：单位剂量的修饰的bont/a至靠近个体眼睛的内侧下眼轮匝肌，其中在治疗期间施用的修饰的bont/a的总剂量不超过所述(例如在前述权利要求中)的剂量。

43.根据前述权利要求中任一项所述使用的修饰的bont/a、方法或用途，其中所述修饰的bont/a以每注射部位单个单位剂量的方式施用。

44.一种修饰的bont/a的单位剂型，所述单位剂型包含：

45.一种试剂盒，其包含：

46.一种试剂盒，其包含：

47.一种试剂盒，其包含：