一种非奈利酮晶型Ⅰ的制备方法与流程

本发明涉及药物合成，尤其涉及一种非奈利酮晶型ⅰ的制备方法。

背景技术：

1、盐皮质激素受体通过调节醛固酮对肾钠处理的影响来调节血压，目前盐皮质激素受体在心血管系统中的表达已经很清楚，研究者对盐皮质激素受体在调节血管功能和影响心血管疾病中的作用的研究也越来越深入。多项临床研究表明降低盐皮质激素受体激活的药物会降低中风、心脏病的发生率。非奈利酮可以作为盐皮质激素受体的非甾体拮抗剂，并且可用作预防和/或治疗心血管和肾脏疾病例如心力衰竭和糖尿病肾病的药剂。非奈利酮（finerenone）化学名(4s)-4-(4-氰基-2-甲氧基苯基)-5-乙氧基-1,4-二氢-2,8-二甲基-1,6-萘啶-3-甲酰胺，是由德国拜耳医疗制药公司研制的一种首创的、非甾体类、选择性盐皮质激素受体拮抗剂（mra），在ⅲ期fidelio-dkd研究中已被证实对患有ckd和t2d的患者具有肾脏和心血管益处。本品已先后在美国、欧盟和日本获批，用于治疗慢性肾脏病（ckd）合并2型糖尿病（t2d）的患者。

技术实现思路

1、有鉴于此，本发明要解决的技术问题在于提供一种非奈利酮晶型ⅰ的制备方法，具有较高的收率。

2、为实现上述目的，本发明提供了一种非奈利酮晶型ⅰ的制备方法，包括以下步骤：

3、将(4s)-4-(4-氰基-2-甲氧基苯基)-5-乙氧基-1,4-二氢-2,8-二甲基-1,6-萘啶-3-甲酰胺（非奈利酮）在溶剂中析晶、过滤、干燥后得到非奈利酮晶型ⅰ；

4、所述溶剂包括甲醇、异丙醇、仲丁醇、叔丁醇、乙腈、n,n-二甲基甲酰胺、n,n-二甲基乙酰胺中的一种或多种。

5、所述溶剂优选为异丙醇。

6、所述溶剂优选为乙腈。

7、本发明的非奈利酮具有以下结构式：

8、。

9、所述非奈利酮晶型ⅰ（异丙醇）具有以下特征：

10、用dx2700型x-射线衍射仪测定，测定条件：cu/kα1线(λα1=1.54059å)，40 kv，30ma激发，其图谱具有下列衍射角(2θ)，晶面间距(d值)和强度(%)，2θ的误差为0.02。

11、

12、

13、将上述图谱的衍射角(2θ)与乙醇重结晶制备的晶型的xrd图谱相比较，可以看出，采用乙醇重结晶制备的非奈利酮晶型ⅰ在6.65(2θ)多了一个衍射角的吸收峰，表明本发明制备的非奈利酮晶型ⅰ与乙醇重结晶制备的非奈利酮晶型不同。

14、本发明对上述非奈利酮的来源并无特殊限定，可以为一般市售或按照本领域技术人员熟知的方法制备，优选的，其反应路线如下：

15、

16、非奈利酮存在多晶型现象，而且制备工艺不同造成晶型不一致。

17、本发明采用甲醇、乙醇、异丙醇、仲丁醇、叔丁醇等醇类，以及乙腈、n,n-二甲基甲酰胺、n,n-二甲基乙酰胺等高沸点溶剂作为非奈利酮的结晶溶剂，更优选采用异丙醇溶剂，相较于乙醇，相同条件下对非奈利酮溶解度更低，产品收率增加，生产成本得以降低。

18、本发明优选的，首先将非奈利酮在溶剂中加热溶解，热过滤后浓缩至一定体积，降温析晶、过滤、干燥得到非奈利酮晶体。

19、所述非奈利酮与溶剂的投料比优选为1：（1~100）（g/ml），更优选为1：（10~30）（g/ml），更优选为1:20（g/ml）。

20、所述加热溶解的温度优选为30~100℃，更优选为60~80℃，进一步优选为70~80℃。

21、所述加热溶解的时间优选为1~30h，更优选为2~8h。

22、加热溶解后，趁热过滤除去不溶物，然后浓缩除去一部分溶剂。

23、优选的，所述浓缩为浓缩至1/3~1/5体积，更优选浓缩至1/4体积。

24、所述降温析晶的温度优选为0~50℃，更优选为0~25℃。

25、所述降温析晶的时间优选为0.5~24h，更优选为0.5~3h，进一步优选为2h。

26、过滤后，滤饼进行干燥处理。

27、所述干燥的温度优选为40~60℃，更优选为50℃。

28、所述干燥优选在真空条件下进行。

29、经xrd粉末衍射、tga-dsc、红外光谱，核磁对其结构进行表征。

30、本发明在异丙醇中结晶得到的非奈利酮晶型，其x射线衍射图在2θ角为8.5、15.4、19.0、19.7、22.9、23.9、26.4处具有峰最大值。

31、本发明制备的非奈利酮晶型ⅰ可作为药用活性成分，用于预防或治疗心血管和肾脏疾病例如心力衰竭和糖尿病、肾病等。

32、与现有技术相比，本发明提供了一种非奈利酮晶型ⅰ的制备方法，包括以下步骤：将(4s)-4-(4-氰基-2-甲氧基苯基)-5-乙氧基-1,4-二氢-2,8-二甲基-1,6-萘啶-3-甲酰胺在溶剂中析晶、过滤、干燥后得到非奈利酮晶型ⅰ；所述溶剂包括甲醇、异丙醇、仲丁醇、叔丁醇、乙腈、n,n-二甲基甲酰胺、n,n-二甲基乙酰胺中的一种或多种。

33、上述方法制备得到的非奈利酮晶型ⅰ具有较好的溶解性，可以提高该药物的临床应用价值。在上述制备方法所描述的工艺参数范围内，多批次制备得到非奈利酮晶型ⅰ，重现性良好。

1.一种非奈利酮晶型ⅰ的制备方法，包括以下步骤：

2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：

3.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，所述(4s)-4-(4-氰基-2-甲氧基苯基)-5-乙氧基-1,4-二氢-2,8-二甲基-1,6-萘啶-3-甲酰胺与溶剂的投料比为1：1~100（g/ml）。

4.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述加热溶解的温度为30~100℃。

5.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述加热溶解的时间为1~30h。

6.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述浓缩为浓缩至1/3~1/5体积。

7.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述降温析晶的温度为0~50℃；所述降温析晶的时间为0.5~24h。

8.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述干燥的温度为40~60℃。