一种抗压、缓释型人工神经引导导管及其制备方法

本发明属于可植入人体的医用生物材料，具体涉及一种抗压、缓释型人工神经引导导管及其制备方法。

背景技术：

1、小段(<5mm)神经缺损可以再生或者通过端端缝合术修复，而大段神经缺损必须借助于神经移植或者人工神经导管引导再生。自体神经移植是神经修复的金标准，但存在供体来源有限、手术二次损伤和供体部位并发症等不可克服的缺点。异体神经移植在一定程度上缓解了供体来源问题，但是免疫排斥反应和疾病传播的风险大幅度增加。神经引导导管有望从根本上解决神经移植的问题。尤其是天然材料基神经引导导管，以其优良的生物相容性、可控降解性、广泛的原料来源、易于加工等众多优点而备受青睐。然而，这类神经引导导管最大的缺点是力学性能差，再生的神经会因为受到来自于周围组织的挤压而导致神经修复失败。

2、神经引导导管修复神经缺损的研究自十九世纪80年代就已经开始，目前已经有产品进入临床，例如美国integra life science公司生产的和neurowraptm胶原蛋白神经引导导管，美国collagen matrix公司生产的neuroflex、和胶原蛋白神经引导导管，美国axogen公司生产的和胶原蛋白神经引导导管，北京天新福医疗器械有限公司生产的人工神经鞘管等，以及江苏益通生物科技有限公司、北京汇福康医疗技术股份有限公司和海斯摩尔生物科技有限公司生产的壳聚糖神经引导导管。随着临床案例的增多，出现有0.2％-5％的案例是因为感染导致神经修复失败的。

技术实现思路

1、为了克服现有技术的缺陷，本发明的目的之一在于提供一种抗压、缓释型人工神经引导导管，具有改善的力学性能和抗感染性能。

2、本发明的目的之二在于提供一种抗压、缓释型人工神经引导导管的制备方法。

3、为了实现上述发明目的，本发明采用的技术方案如下：

4、一种抗压、缓释型人工神经引导导管，由内而外依次为多孔结构高分子材料内层、凝胶材料层、多孔结构高分子材料外层。

5、可选的，所述多孔结构高分子材料为pbs/pla复合材料。可选的pbs/pla复合材料为质量比pbs：pla＝1：1复合制备而成。

6、可选的，所述凝胶材料为丝素蛋白、琼脂复合材料。

7、可选的，所述凝胶材料层还负载有抗菌活性成分。

8、可选的，所述抗菌活性成分为环丙沙星。

9、可选的，所述多孔结构高分子材料通过含有致孔剂的pbs/pla有机溶剂溶液制备而成；

10、可选的，含有致孔剂的pbs/pla有机溶剂溶液为含有5～20mg/ml致孔剂的31.17wt％～33.55wt％pbs/pla的氯仿溶液；

11、可选的，所述凝胶材料层由丝素蛋白、琼脂、和/或环丙沙星的水/甘油复合溶剂溶液制备而成。

12、可选的，丝素蛋白、琼脂、和/或环丙沙星的水/甘油复合溶剂溶液中丝素蛋白与琼脂糖的质量用量比为0.75～1.5：水/甘油的复合溶剂为水：甘油体积比为9：1的复合溶剂；

13、可选的，丝素蛋白质量百分用量为4.11wt％～8.22wt％，琼脂糖质量百分用量为5.48wt％，甘油质量百分用量为23.05wt％。

14、上述抗压、缓释型人工神经引导导管的制备方法，包括以下操作步骤：

15、1)准备水可溶解轴心棒；

16、2)准备含有致孔剂的pbs/pla有机溶剂溶液，利用浸提-干燥循环处理法在轴心棒表面制备内层pbs/pla涂层；

17、3)准备丝素蛋白、琼脂、和/或环丙沙星的水/甘油复合溶剂溶液，冷却至半凝固状态，通过浸提-室温固化循环处理法进一步在步骤2)已完成制备的pbs/pla涂层表面制备载药或不载药的丝素蛋白/琼脂糖涂层；

18、4)准备含有致孔剂的pbs/pla有机溶剂溶液，利用浸提-干燥循环处理法在步骤3)已完成制备的丝素蛋白/琼脂糖涂层表面制备外层pbs/pla涂层；

19、5)将步骤4)完成制备的半成品在水溶液中浸泡，除去麦芽糖醇棒及致孔剂，从而获得所述的抗压、缓释型的人工神经引导导管。

20、可选的，步骤1)中准备水可溶解轴心棒的具体方法为利用3d打印技术，以麦芽糖醇为原料，打印出麦芽糖醇棒。

21、可选的，步骤2)和步骤4)中准备有致孔剂的pbs/pla有机溶剂溶液的具体方法为，配制pbs/pla混合物氯仿溶液，加入碳酸氢铵致孔剂；

22、步骤3)中准备丝素蛋白、琼脂、和/或环丙沙星的水/甘油复合溶剂溶液的具体方法为，将丝素蛋白、琼脂糖和/或环丙沙星，溶于80℃水/甘油中，恒温搅拌充分溶解。

23、本发明有益效果：

24、1)本发明提供的人工神经引导导管，整体为三明治管壁结构，与普通的单层(如胶原蛋白神经引导导管)相比具有显著优势。一方面，本发明人工神经引导导管管壁的内层和外层由高分子材料构成(例如pbs/pla薄膜)，其上具有微孔(密度可调)，将为再生的神经提供营养物质和代谢废物进出的通道，并为管壁的中层结构提供半封闭空间，从而使神经引导导管产生抗压性。另一方面，该神经引导导管管壁的中层由凝胶材料构成(例如丝素蛋白/琼脂糖双交联凝胶网络构成)，不仅可以吸收水分成为神经引导导管的抗压核心，而且能够作为抗感染药物的存储仓库，通过缓慢释放药物从而避免临床植入时潜在的感染风险。

25、2)进一步的本发明人工神经引导导管，可通过调节丝素蛋白和琼脂糖的配比，改善神经导管的力学性能。

26、3)本发明人工神经引导导管，具有优良的力学性能和形状恢复能力，通过中间凝胶层负载抗菌药物具有优良的抗菌活性，且本发明具体实施方式中通过实验验证本发明提供的人工神经引导导管能够引导断裂神经修复。

1.一种抗压、缓释型人工神经引导导管，其特征在于，由内而外依次为多孔结构高分子材料内层、凝胶材料层、多孔结构高分子材料外层。

2.如权利要求1所述的抗压、缓释型人工神经引导导管，其特征在于，所述多孔结构高分子材料为pbs/pla复合材料。

3.如权利要求2所述的抗压、缓释型人工神经引导导管，其特征在于，所述凝胶材料为丝素蛋白、琼脂复合材料。

4.如权利要求3所述的抗压、缓释型人工神经引导导管，其特征在于，所述凝胶材料层还负载有抗菌活性成分。

5.如权利要求4所述的抗压、缓释型人工神经引导导管，其特征在于，所述多孔结构高分子材料通过含有致孔剂的pbs/pla有机溶剂溶液制备而成；

6.如权利要求5所述的抗压、缓释型人工神经引导导管，其特征在于，所述凝胶材料层由丝素蛋白、琼脂、和/或环丙沙星的水/甘油复合溶剂溶液制备而成。

7.一种如权利要求6所述的抗压、缓释型人工神经引导导管的制备方法，其特征在于，包括以下操作步骤：

8.如权利要求7所述的抗压、缓释型的人工神经引导导管的制备方法，其特征在于，步骤1)中准备水可溶解轴心棒的具体方法为利用3d打印技术，以麦芽糖醇为原料，打印出麦芽糖醇棒。

9.如权利要求8所述的抗压、缓释型的人工神经引导导管的制备方法，其特征在于，步骤2)和步骤4)中准备有致孔剂的pbs/pla有机溶剂溶液的具体方法为，配制pbs/pla混合物氯仿溶液，加入碳酸氢铵致孔剂；