一种治疗ANXA6+EGFR突变的肺腺癌的组合物

本发明属于生物医药，具体涉及一种药物组合物在治疗anxa6+egfr突变的肺腺癌中的应用。

背景技术：

1、肺腺癌是肺癌中最常见的类型，其诊断和治疗一直是医学研究的重点。根据2011年国际肺癌研究学会(iaslc)、美国胸科学会(ats)和欧洲呼吸学会(ers)的多学科分类，肺腺癌的分类已经进行了更新，以更好地反映其生物学特性和临床行为(internationalassociation for the study of lung cancer/american thoracic society/europeanrespiratory society international multidisciplinary classificationoflungadenocarcinoma travis,william d.et al.journal ofthoracic oncology,volume 6,issue 2,244-285)。在治疗方面，分子靶向治疗已成为晚期肺腺癌的重要治疗手段。例如，表皮生长因子受体(egfr)突变的患者可以从egfr酪氨酸激酶抑制剂中获益(王彩,魏素菊,洪雷,等.319例晚期肺腺癌患者临床预后因素分析[j].肿瘤基础与临床,2016,29(03):240-246.)。此外，化疗方案如培美曲塞联合顺铂也显示出对晚期肺腺癌患者的疗效([1]陈华,徐海霞,胡琴.不同方案治疗晚期肺腺癌临床疗效及对肿瘤标志物水平影响[j].临床军医杂志,2020,48(09):1066-1068.)。

2、目前，约50％的亚裔肺腺癌患者存在egfr敏感突变，有多种针对性的表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂(egfr-tkis)获批用于egfr基因敏感突变患者的治疗，使患者获益，尤其是三代egfr-tki显著延长了患者的生存期，提高患者的生活质量，但最终都不可避免地出现耐药，使得疗效大大降低。

3、研究发现anxa6+成纤维细胞(anxa6+cafs)会导致对egfr-tki敏感的肺腺癌细胞耐药，这种耐药与anxa6+cafs促进肺癌的血管生成密切相关，因此，在anxa6+cafs的egfr突变的病人中，联合使用egfr-tki靶向药和抗血管生成药物可以达到良好的治疗效果，并延缓病人对靶向药的抵抗。

4、ccl20(c-c motifchemokine ligand 20)是一种β-趋化因子，主要在胸腺、皮肤和肠上皮细胞中表达，能够特异性地与ccr6受体结合并激活它(j.zaballos et al.“nmr solution structure of murine ccl20/mip-3α,a chemokinethat specifically chemoattracts immature dendritic cells and lymphocytesthrough its highly specific interaction with theβ-chemokine receptor ccr6*.”the journal ofbiological chemistry(2001).)。ccl20在多种生理和病理过程中发挥作用，包括免疫调节、炎症反应和肿瘤进展。

5、ccl20通过与cxcr4途径的相互作用促进肿瘤生长(k.beider,michalabraham etal.“interaction between cxcr4 and ccl20 pathways regulates tumor growth.”plosone(2009).)，并且在化疗引起的乳腺癌耐药性中也起着重要作用(weilong chen,yuanyuan qin et al.“ccl20 triggered by chemotherapy hinders the therapeuticefficacy ofbreast cancer.”plos biology(2018).)，乳腺癌中紫杉醇耐药的患者会出现ccl20的增高。在结直肠癌中，ccl20通过促进癌细胞增殖和迁移以及诱导进一步的ccl20产生，通过自分泌hgf-c-met和msp-mspr信号通路促进肿瘤进展(b.nandi,jonathanpastrana del valle et al.“ccl20induces colorectal cancer neoplasticepithelial cell proliferation,migration,and further ccl20production throughautocrine hgf-c-met and msp-mspr signaling pathways.”oncotarget(2021).)。ccl20还参与了其他类型的癌症，如肝细胞癌(ke-zhu hou,z.fu et al.“chemokine ligand20enhances progression of hepatocellular carcinoma via epithelial-mesenchymaltransition..”worldjournal ofgastroenterology(2015).)、非小细胞肺癌(s.kirshberg,u.izhar et al.“involvement of ccr6/ccl20/il-17axis in nsclcdisease progression.”plos one(2011).)和肺腺癌(tao fan,shuofeng li et al.“ccl20 promotes lung adenocarcinoma progression by driving epithelial-mesenchymal transition.”international journal ofbiological sciences(2022).)，通过促进上皮-间充质转化(emt)和其他信号通路的激活来促进肿瘤进展。ccl20通过与ccr6的相互作用在多种生理和病理过程中发挥关键作用，包括炎症反应、肿瘤进展和免疫调节。这些发现为开发针对ccl20/ccr6轴的治疗策略提供了潜在的靶点。

6、抗ccl20中和抗体是一种针对ccl20(一种趋化因子配体)的单克隆抗体，它通过阻断ccl20与其受体ccr6的结合，从而抑制由ccl20介导的炎症反应和免疫细胞的招募。ccl20在多种炎症性疾病和肿瘤发展中起着重要作用，因此，抗ccl20中和抗体可能成为治疗这些疾病的潜在药物。

技术实现思路

1、本发明发现anxa6+成纤维细胞(anxa6+cafs)会导致对egfr-tki敏感的肺腺癌细胞耐药，联合使用egfr-tki靶向药和ccl20抑制剂可以达到良好的治疗效果，并延缓病人对靶向药的抵抗，基于此完成了本发明。

2、第一方面，本发明提供一种治疗anxa6+cafs导致对egfr-tki耐受的肺腺癌的药物组合物，所述药物组合物包含egfr-tki靶向药和ccl20抑制剂，所述药物组合物具有以下至少一种功效：

3、抑制肺癌的血管生成；

4、减少肿瘤体积；

5、预防和/或治疗肺腺癌。

6、进一步，所述ccl20抑制剂优选为抗ccl20中和抗体。

7、进一步，所述egfr-tki靶向药包括吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼、阿法替尼、达可替尼、奥希替尼、阿美替尼、伏美替尼和贝福替尼，优选伏美替尼和/或奥希替尼。

8、更进一步，所述吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼、阿法替尼、达可替尼、奥希替尼、阿美替尼、伏美替尼和贝福替尼，还包括其药学上接受的盐或酯。

9、进一步，所述药物组合物中还可以加入一种或多种药学上可接受的载体。

10、进一步，所述药物组合物可以制成注射液、片剂、粉剂、颗粒剂、胶囊、口服液、注射用制剂或气雾剂等多种形式；上述各种剂型的药物均可以按照药学领域的常规方法制备。

11、进一步，所述制剂可以是普通制剂、缓释制剂、控释制剂和/或各种微粒给药系统中的一种或多种。

12、进一步，所述片剂可以广泛使用本领域公知的各种载体，包括稀释剂与吸收剂、湿润剂与粘合剂、崩解剂、崩解抑制剂、吸收促进剂和/或润滑剂中的一种或多种。

13、更进一步，所述稀释剂与吸收剂包括但不限于淀粉、糊精、硫酸钙、乳糖、甘露醇、蔗糖、氯化钠、葡萄糖、尿素、碳酸钙、白陶土、微晶纤维素和/或硅酸铝中的一种或多种。

14、进一步，所述湿润剂与粘合剂包括但不限于水、甘油、聚乙二醇、乙醇、丙醇、淀粉浆、糊精、糖浆、蜂蜜、葡萄糖溶液、阿拉伯胶浆、明胶浆、羧甲基纤维素钠、紫胶、甲基纤维素、磷酸钾和/或聚乙烯吡咯烷酮中的一种或多种。

15、进一步，所述崩解剂包括但不限于干燥淀粉、海藻酸盐、琼脂粉、褐藻淀粉、碳酸氢钠与枸橼酸、碳酸钙、聚氧乙烯、山梨糖醇脂肪酸酯、十二烷基磺酸钠、甲基纤维素和/或乙基纤维素中的一种或多种。

16、进一步，所述崩解抑制剂包括但不限于蔗糖、三硬脂酸甘油酯、可可脂和/或氢化油等。

17、进一步，所述吸收促进剂包括但不限于季铵盐和/或十二烷基硫酸钠中的一种或多种。

18、进一步，所述润滑剂包括但不限于滑石粉、二氧化硅、玉米淀粉、硬脂酸盐、硼酸、液体石蜡和/或聚乙二醇中的一种或多种。

19、进一步，所述片剂还可以进一步制成包衣片，包括糖包衣片、薄膜包衣片、肠溶包衣片，双层片和多层片。

20、进一步，所述注射用制剂包括但不限于溶液剂、乳剂、冻干粉针剂和/或混悬剂中的一种或多种。

21、更进一步，所述注射用制剂可以使用本领域常用的所有稀释剂，包括但不限于水、乙醇、聚乙二醇、1,3-丙二醇、乙氧基化的异硬脂醇、多氧化的异硬脂醇和/或聚氧乙烯山梨醇脂肪酸酯中的一种或多种。

22、进一步，所述注射用制剂为了制备等渗注射液，可以向注射用制剂中添加适量的氯化钠、葡萄糖、甘油、常规的助溶剂、缓冲剂和/或ph调节剂中的一种或多种。

23、进一步，所述各种制剂如需要也可以向药物制剂中添加着色剂、防腐剂、香料、矫味剂、甜味剂或其它材料。

24、更进一步，所述药物组合物可通过物理或化学介导的方法导入机体如肌肉、皮内、皮下或静脉。

25、第二方面，本发明提供一种egfr-tki靶向药和ccl20抑制剂联用在治疗anxa6+cafs导致egfr-tki耐受的肺腺癌的药物组合物中的应用。

26、进一步，所述ccl20抑制剂优选为抗ccl20中和抗体。

27、进一步，所述egfr-tki靶向药包括吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼、阿法替尼、达可替尼、奥希替尼、阿美替尼、伏美替尼和贝福替尼，优选伏美替尼和/或奥希替尼。

28、更进一步，所述吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼、阿法替尼、达可替尼、奥希替尼、阿美替尼、伏美替尼和贝福替尼，还包括其药学上接受的盐或酯。

29、进一步，所述药物组合物中还可以加入一种或多种药学上可接受的载体。

30、进一步，所述药物组合物可以制成注射液、片剂、粉剂、颗粒剂、胶囊、口服液、注射用制剂或气雾剂等多种形式；上述各种剂型的药物均可以按照药学领域的常规方法制备。

31、进一步，所述制剂可以是普通制剂、缓释制剂、控释制剂和/或各种微粒给药系统中的一种或多种。

32、进一步，所述片剂可以广泛使用本领域公知的各种载体，包括稀释剂与吸收剂、湿润剂与粘合剂、崩解剂、崩解抑制剂、吸收促进剂和/或润滑剂中的一种或多种。

33、更进一步，所述稀释剂与吸收剂包括但不限于淀粉、糊精、硫酸钙、乳糖、甘露醇、蔗糖、氯化钠、葡萄糖、尿素、碳酸钙、白陶土、微晶纤维素和/或硅酸铝中的一种或多种。

34、进一步，所述湿润剂与粘合剂包括但不限于水、甘油、聚乙二醇、乙醇、丙醇、淀粉浆、糊精、糖浆、蜂蜜、葡萄糖溶液、阿拉伯胶浆、明胶浆、羧甲基纤维素钠、紫胶、甲基纤维素、磷酸钾和/或聚乙烯吡咯烷酮中的一种或多种。

35、进一步，所述崩解剂包括但不限于干燥淀粉、海藻酸盐、琼脂粉、褐藻淀粉、碳酸氢钠与枸橼酸、碳酸钙、聚氧乙烯、山梨糖醇脂肪酸酯、十二烷基磺酸钠、甲基纤维素和/或乙基纤维素中的一种或多种。

36、进一步，所述崩解抑制剂包括但不限于蔗糖、三硬脂酸甘油酯、可可脂和/或氢化油等。

37、进一步，所述吸收促进剂包括但不限于季铵盐和/或十二烷基硫酸钠中的一种或多种。

38、进一步，所述润滑剂包括但不限于滑石粉、二氧化硅、玉米淀粉、硬脂酸盐、硼酸、液体石蜡和/或聚乙二醇中的一种或多种。

39、进一步，所述片剂还可以进一步制成包衣片，包括糖包衣片、薄膜包衣片、肠溶包衣片，双层片和多层片。

40、进一步，所述注射用制剂包括但不限于溶液剂、乳剂、冻干粉针剂和/或混悬剂中的一种或多种。

41、更进一步，所述注射用制剂可以使用本领域常用的所有稀释剂，包括但不限于水、乙醇、聚乙二醇、1,3-丙二醇、乙氧基化的异硬脂醇、多氧化的异硬脂醇和/或聚氧乙烯山梨醇脂肪酸酯中的一种或多种。

42、进一步，所述注射用制剂为了制备等渗注射液，可以向注射用制剂中添加适量的氯化钠、葡萄糖、甘油、常规的助溶剂、缓冲剂和/或ph调节剂中的一种或多种。

43、进一步，所述各种制剂如需要也可以向药物制剂中添加着色剂、防腐剂、香料、矫味剂、甜味剂或其它材料。

44、更进一步，所述药物组合物可通过物理或化学介导的方法导入机体如肌肉、皮内、皮下或静脉。

45、有益效果

46、在anxa6+cafs的egfr突变的病人中，联合使用egfr-tki靶向药和抗ccl20中和抗体可以达到良好的治疗效果，并延缓病人对靶向药的抵抗，为肺腺癌患者提供精准有效的治疗。