接种疫苗的T细胞疗法作为针对癌症的联合免疫疗法的制作方法

背景技术：

技术实现思路

1、本申请的一方面提供了一种治疗或预防哺乳动物的癌症的方法，该方法包括：(a)从来自哺乳动物的肿瘤样本中分离t细胞，其中分离的t细胞是耗竭的和/或分化的，并且分离的t细胞对来自哺乳动物的肿瘤样本表达的肿瘤特异性抗原具有抗原特异性，其中肿瘤特异性抗原是肿瘤特异性新生抗原或具有肿瘤特异性驱动突变的抗原；并且任选地扩增分离的肿瘤抗原特异性t细胞的数量；和(b)向哺乳动物施用(i)(a)的分离的t细胞和(ii)特异性刺激针对肿瘤特异性抗原的免疫应答的疫苗，所述分离的t细胞对肿瘤特异性抗原具有抗原特异性。

2、本申请的一方面提供了一种治疗或预防患有肿瘤的哺乳动物的癌症的方法，该方法包括：(a)从患有肿瘤的哺乳动物的生物样本中分离t细胞；(b)将包含编码外源性受体的核苷酸序列的核酸引入分离的t细胞中，所述外源性受体对由哺乳动物的肿瘤表达的肿瘤特异性抗原具有抗原特异性，以产生表达外源性受体的t细胞，其中肿瘤特异性抗原是肿瘤特异性新生抗原或具有肿瘤特异性驱动突变的抗原；并且任选地扩增表达外源性受体的t细胞的数量；以及(c)向哺乳动物施用(i)表达(b)的外源性受体的t细胞和(ii)特异性刺激针对肿瘤特异性抗原的免疫应答的疫苗，其中所述外源性受体对肿瘤特异性抗原具有抗原特异性。

1.一种用于治疗或预防哺乳动物的癌症的用途的组合，其包含：

2.根据权利要求1所述的用途的组合，其中所述分离的肿瘤抗原特异性t细胞的数量被扩增。

3.一种用于治疗或预防患有肿瘤哺乳动物的癌症的用途的组合，其包含：

4.根据权利要求3所述的用途的组合，其中表达所述外源性受体的t细胞的数量被扩增。

5.根据权利要求3或4所述的用途的组合，其中从所述生物样本中分离的t细胞是耗竭的和/或分化的。

6.根据权利要求3-5中任一项所述的用途的组合，其中所述生物样本是所述肿瘤的样本。

7.根据权利要求1-6中任一项所述的用途的组合，其中所述分离的t细胞是til。

8.根据权利要求3-5中任一项所述的用途的组合，其中所述生物样本是外周血样本。

9.根据权利要求3-8中任一项所述的用途的组合，其中所述外源性受体是t细胞受体(tcr)。

10.根据权利要求3-8中任一项所述的用途的组合，其中所述外源性受体是嵌合抗原受体(car)。

11.根据权利要求1-10中任一项所述的用途的组合，其中将(i)和(ii)同时施用于所述哺乳动物。

12.根据权利要求1-11中任一项所述的用途的组合，其中将(i)和(ii)在同一组合物中一起施用于所述哺乳动物。

13.根据权利要求1-10中任一项所述的用途的组合，其中将(i)和(ii)依次施用于所述哺乳动物。

14.根据权利要求13所述的用途的组合，其中在(ii)之前将(i)施用于所述哺乳动物。

15.根据权利要求13所述的用途的组合，其中在(i)之前将(ii)施用于所述哺乳动物。

16.根据权利要求13所述的用途的组合，其中在将(ii)施用于所述哺乳动物之前的24小时内，将(i)施用于所述哺乳动物。

17.根据权利要求13所述的用途的组合，其中在将(ii)施用于所述哺乳动物后的24小时内，将(i)施用于所述哺乳动物。

18.根据权利要求1-17中任一项所述的用途的组合，其中所述肿瘤特异性驱动突变是：突变的alk、突变的apc、突变的atrx、突变的braf、突变的cdkn2a、突变的ddx3x、突变的dnmt3a、突变的egfr、突变的esr1、突变的ewsr1、突变的fgfr1、突变的fli1、突变的hras、突变的idh1、突变的idh2、突变的kmt2c、突变的kras、突变的myc、突变的notch1、突变的nras、突变的pik3ca、突变的ptch1、突变的pten、突变的rb1、突变的runx1、突变的setd2、突变的smarca4、突变的stk11或突变的tp53。

19.根据权利要求1-18中任一项所述的用途的组合，其中所述疫苗为：癌细胞疫苗、结合多糖疫苗、树突状细胞疫苗、dna疫苗、灭活疫苗、减毒活疫苗、纳米颗粒疫苗、肽疫苗、蛋白质疫苗、重组疫苗、rna疫苗、亚单位疫苗或病毒疫苗。

20.根据权利要求1-19中任一项所述的用途的组合，其中所述分离的t细胞表达以下t细胞耗竭标志物中的任意一种或多种：

21.根据权利要求1-20中任一项所述的用途的组合，其中已对所述肿瘤进行了表达所述肿瘤特异性抗原的筛选。

22.根据权利要求1-21中任一项所述的用途的组合，其中向所述哺乳动物施用不超过单剂的所述疫苗。

23.根据权利要求1-21中任一项所述的用途的组合，其中向所述哺乳动物施用两剂、三剂或更多剂的所述疫苗。

24.根据权利要求23所述的用途的组合，其中从向所述哺乳动物施用所述t细胞的第一天开始，每隔一天向所述哺乳动物施用所述疫苗。

25.根据权利要求1-24中任一项所述的用途的组合，其中所述分离的t细胞表达以下分化标志物中的任意一种或多种：

26.根据权利要求1-25中任一项所述的用途的组合，其中所述疫苗通过肌内、皮下、静脉内或腹膜内施用于所述哺乳动物。

27.根据权利要求1-26中任一项所述的用途的组合，其中所述t细胞通过静脉内或腹膜内施用于所述哺乳动物。

28.根据权利要求1-27中任一项所述的用途的组合，其中所述分离的t细胞是cd4+。

29.根据权利要求1-27中任一项所述的用途的组合，其中所述分离的t细胞是cd8+。

30.根据权利要求1-29中任一项所述的用途的组合，其中所述哺乳动物是人。

31.根据权利要求1-30中任一项所述的用途的组合，其中将(i)和(ii)在彼此的24小时内施用于所述哺乳动物。

32.根据权利要求1-31中任一项所述的用途的组合，其中将佐剂施用于所述哺乳动物。

33.根据权利要求32所述的用途的组合，其中所述佐剂包括抗cd40抗体或抗pd-1抗体。

34.根据权利要求1-33中任一项所述的用途的组合，其中所述肿瘤特异性新生抗原是由所述哺乳动物的肿瘤独有的一个或多个体细胞突变编码的个体化新生抗原，任选地其中所述肿瘤特异性新生抗原不是肿瘤特异性驱动突变。

35.根据权利要求1-34中任一项所述的用途的组合，其中分离的t细胞是终末分化的。

36.一种治疗或预防哺乳动物的癌症的方法，所述方法包括：

37.根据权利要求36所述的方法，其包括扩增所述分离的肿瘤抗原特异性t细胞的数量。

38.一种治疗或预防患有肿瘤的哺乳动物的癌症的方法，所述方法包括：

39.根据权利要求38所述的方法，包括扩增表达所述外源性受体的t细胞的数量。

40.根据权利要求38或39所述的方法，其中从所述生物样本分离的t细胞是耗竭的和/或分化的。

41.根据权利要求38-40中任一项所述的方法，其中所述生物样本是所述肿瘤的样本。

42.根据权利要求36-41中任一项所述的方法，其中所述分离的t细胞是til。

43.根据权利要求38-40中任一项所述的方法，其中所述生物样本是外周血样本。

44.根据权利要求38-43中任一项所述的方法，其中所述外源性受体是t细胞受体(tcr)。

45.根据权利要求38-43中任一项所述的方法，其中所述外源性受体是嵌合抗原受体(car)。

46.根据权利要求36-45中任一项的方法，其中将(i)和(ii)同时施用于所述哺乳动物。

47.根据权利要求36-46中任一项所述的方法，其中将(i)和(ii)在同一组合物中一起施用于所述哺乳动物。

48.根据权利要求36-45中任一项所述的方法，其中将(i)和(ii)依次施用于所述哺乳动物。

49.根据权利要求48所述的方法，其中在(ii)之前将(i)施用于所述哺乳动物。

50.根据权利要求48所述的方法，其中在(i)之前将(ii)施用于所述哺乳动物。

51.根据权利要求48所述的方法，其中在将(ii)施用于所述哺乳动物之前的24小时内，将(i)施用于所述哺乳动物。

52.根据权利要求48所述的方法，其中在将(ii)施用于所述哺乳动物后24小时内，将(i)施用于所述哺乳动物。

53.根据权利要求36-52中任一项所述的方法，其中所述肿瘤特异性驱动突变是：突变的alk、突变的apc、突变的atrx、突变的braf、突变的cdkn2a、突变的ddx3x、突变的dnmt3a、突变的egfr、突变的esr1、突变的ewsr1、突变的fgfr1、突变的fli1、突变的hras、突变的idh1、突变的idh2、突变的kmt2c、突变的kras、突变的myc、突变的notch1、突变的nras、突变的pik3ca、突变的ptch1、突变的pten、突变的rb1、突变的runx1、突变的setd2、突变的smarca4、突变的stk11或突变的tp53。

54.根据权利要求36-53任一项所述的方法，其中所述疫苗为：癌细胞疫苗、结合多糖疫苗、树突状细胞疫苗、dna疫苗、灭活疫苗、减毒活疫苗、纳米颗粒疫苗、肽疫苗、蛋白质疫苗、重组疫苗、rna疫苗、亚单位疫苗或病毒疫苗。

55.根据权利要求36-54中任一项所述的方法，其中所述分离的t细胞表达以下t细胞耗竭标志物中的任意一种或多种：

56.根据权利要求36-55中任一项所述的方法，其还包括筛选表达所述肿瘤特异性抗原的肿瘤。

57.根据权利要求36-56中任一项所述的方法，包括向所述哺乳动物施用不超过单剂的疫苗。

58.根据权利要求36-56中任一项所述的方法，包括向所述哺乳动物施用两剂、三剂或更多剂的疫苗。

59.根据权利要求58的方法，包括从向所述哺乳动物施用所述t细胞的第一天开始，每隔一天向所述哺乳动物施用疫苗。

60.根据权利要求36-59中任一项的方法，其中所述分离的t细胞表达以下分化标志物中的任意一种或多种：

61.根据权利要求36-60中任一项所述的方法，其包括通过肌内、皮下、静脉内或腹膜内向所述哺乳动物施用所述疫苗。

62.根据权利要求36-61中任一项所述的方法，其包括通过静脉内或腹膜内向所述哺乳动物施用所述t细胞。

63.根据权利要求36-62中任一项的方法，其中所述分离的t细胞是cd4+。

64.根据权利要求36-62中任一项所述的方法，其中所述分离的t细胞是cd8+。

65.根据权利要求36-64中任一项所述的方法，其中所述哺乳动物是人。

66.根据权利要求36-65中任一项的方法，其中将(i)和(ii)在彼此的24小时内施用于所述哺乳动物。

67.权利要求36-66中任一项的方法，其还包括向所述哺乳动物施用佐剂。

68.权利要求67的方法，其中所述佐剂包括抗cd40抗体或抗pd-1抗体。

69.根据权利要求36-68中任一项的方法，其中所述肿瘤特异性新生抗原是由所述哺乳动物的肿瘤独有的一个或多个体细胞突变编码的个体化新生抗原，任选地其中所述肿瘤特异性新生抗原不是肿瘤特异性驱动突变。

70.根据权利要求36-69中任一项的方法，其中所述分离的t细胞是终末分化的。