葡萄糖神经酰胺合酶抑制剂在制备预防和/或治疗代谢应激性肝脏损伤相关疾病产品中的应用

本发明属于生物医药，具体为一种葡萄糖神经酰胺合酶抑制剂在制备预防和/或治疗代谢应激性肝脏损伤相关疾病产品中的应用。

背景技术：

1、富含脂质的细胞膜不仅是简单的机械屏障，而且是细胞的重要的组成部分。它还与外部环境进行通信。鞘磷脂是膜中一类重要的磷脂，具有多种功能。近年来，对鞘磷脂的脂质体(细胞膜的关键组成部分)的兴趣已成为深入研究的焦点。通过进一步的研究，鞘磷脂及其衍生物在疾病中的功能可以逐渐阐明。鞘磷脂由神经酰胺及其衍生物组成，包括神经酰胺-1-磷酸葡萄糖神经酰胺和鞘氨醇-1-磷酸。葡萄糖神经酰胺合酶是神经酰胺糖基化的关键酶。葡萄糖神经酰胺合酶的活性直接影响细胞内葡萄糖神经酰胺的水平，进而影响细胞的功能。近年来，葡萄糖神经酰胺及其代谢酶与疾病的关系已成为一个相对较新的研究领域。

2、代谢疾病是由于体内代谢紊乱而发生的疾病的总称，包括高血糖、高血脂症、非酒精性脂肪性肝病等。随着肥胖和2型糖尿病的急剧增加，非酒精性脂肪肝病越来越被认为是一个主要的医疗保健问题。鉴于肝脏中持续的脂质积累在某些情况下会发展为更严重的非酒精性脂肪性肝炎和肝硬化，因此非常需要有效的预防和介入治疗。尽管迄今为止，鞘糖脂(gsl)尚未被认为在肝脂肪变性的发生中发挥作用。

3、拟杆菌属是肠道中的一类重要革兰氏阳性菌，并且部分研究表明其在肠道内的含量在糖尿病、系统炎症患者及相应的疾病动物模型中降低。然而，没有研究发现拟杆菌对脂肪性肝炎的缓解解作用，对于其菌体的glucosylceramide synthase(gcs)是否可以缓解非酒精性脂肪肝等代谢疾病也未见报道。

技术实现思路

1、有鉴于此，本发明的目的在于提供了葡萄糖神经酰胺合酶抑制剂在制备预防和/或治疗代谢应激性肝脏损伤相关疾病产品中的应用。

2、为了实现上述发明目的，本发明提供了以下技术方案：

3、本发明提供了葡萄糖神经酰胺合酶抑制剂在制备预防和/或治疗代谢应激性肝脏损伤相关疾病产品中的应用。

4、优选地，所述代谢应激性肝脏损伤相关疾病包括高血糖、高血脂、非酒精性脂肪性肝病、失代偿期肝硬化、肝细胞癌和移植肝复发中的一种或多种。

5、优选地，所述葡萄糖神经酰胺合酶抑制剂通过抑制拟杆菌的葡萄糖神经酰胺合酶来治疗代谢应激性肝脏损伤相关疾病。

6、更优选地，所述拟杆菌为多形拟杆菌bacteroides thetaiotaomicron。

7、优选地，所述葡萄糖神经酰胺合酶抑制剂为miglustat。

8、优选地，所述产品包括药物、食品、和饲料中的一种或多种。

9、本发明提供了一种预防和/或治疗代谢应激性肝脏损伤相关疾病的药物，所述药物包含有效剂量的葡萄糖神经酰胺合酶抑制剂以及药学上可接受的辅料。

10、优选地，所述辅料包括载体、赋形剂、稀释剂、润滑剂、润湿剂、乳化剂、悬浮液稳定剂、防腐剂、甜味剂以及香料中的一种或多种。

11、优选地，所述药物的剂型为片剂、粉末剂、口服液、混悬液和乳剂中的一种或多种。

12、本发明与现有技术相比，具有以下有益效果：

13、(1)本发明首次发现葡萄糖神经酰胺合酶抑制剂(gcs酶抑制)可以抑制多形拟杆菌鞘脂单糖基化，具有改善高血脂及减轻非酒精性脂肪肝炎肝毒性。本发明提供了关于肠道微生物和循环免疫因子的新见解，这些因子可能作为gcs酶抑制剂治疗代谢功能障碍相关性脂肪性肝炎(mash)的预后标志物，以及基于肠道微生物群的mash治疗的新靶点或策略。为临床医学提供重要的治疗策略和理论依据。

14、(2)经实验验证，gcs酶抑制剂诱导外周细胞室向免疫抑制生态位转移，介导免疫细胞抑制非酒精性脂肪肝炎的炎症。gcs酶抑制在gcs酶高表达组主要改变的是髓系细胞簇，而b细胞、内皮细胞(ec)簇在gcs酶低表达样品中占主导地位。在所有骨髓细胞亚簇中，从过滤细胞的数量来看，树突状细胞(dcs)和巨噬细胞(mφ)是主要的细胞类型。通过无监督聚类，本发明首先关注了dcs群体的内在特性和潜在功能，这些特性被确定为cd8α+dcs的减少。gcs酶抑制剂在gcs酶高表达组中，tregs的il-12rβ2可以抑制cd8α+dcs衍生的il-35，从而抑制炎症过程。gcs酶抑制剂在gcs酶高表达组的pbmcs中cd4+foxp3+tregs的数量增加。此外，本发明注意到dc簇的分布与γ-谷氨酰转移酶(ggt)的表达相关，ggt是一种公认的mash进展的血清生物标志物。gcs酶抑制剂在gcs酶高表达组的所有dcs中，ggt+样品中cd1c+dcs(cdc2)的比例显著增加，而dec205+dcs(cdc1)的比例有所下降。本发明的观察表明，cdc1和cdc2细胞对gcs酶抑制剂治疗的反应具有相反的功能。

15、(3)对于巨噬细胞室，无监督聚类产生6个具有不同基因特征的聚类。两种富集pbmcs的非经典单核细胞簇：mincle+mφ和s1pr2+mφ。在这些巨噬细胞簇中，无论gcs酶抑制剂在gcs酶高表达组(gh-miglustat)还是gcs酶抑制剂在gcs酶低表达组(gl-miglustat)mincle+mφ显著下调，s1pr2+mφ则倾向于gh-miglustat中表现出来。gcs酶抑制剂在gcs酶高表达组样品的细胞-细胞相互作用分析也证实了抗炎巨噬细胞通过ccl3/15-ccr5、cxcl10/11-cxcr5和cxcl12/14-cxcr4信号积极参与t细胞的募集。gcs酶抑制剂在gcs酶高表达组中，ccl22簇的显性mφ由mincle+mφ转换而来。mφ的mincle是病原体相关分子模式和损伤相关分子模式的传感器，与发展中的脂肪性肝炎和肌成纤维细胞的促炎特性有关。

1.葡萄糖神经酰胺合酶抑制剂在制备预防和/或治疗代谢应激性肝脏损伤相关疾病产品中的应用。

2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述代谢应激性肝脏损伤相关疾病包括高血糖、高血脂、非酒精性脂肪性肝病、失代偿期肝硬化、肝细胞癌和移植肝复发中的一种或多种。

3.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述葡萄糖神经酰胺合酶抑制剂通过抑制拟杆菌的葡萄糖神经酰胺合酶来治疗代谢应激性肝脏损伤相关疾病。

4.根据权利要求3所述的应用，其特征在于，所述拟杆菌为多形拟杆菌bacteroidesthetaiotaomicron。

5.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述葡萄糖神经酰胺合酶抑制剂为miglustat。

6.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述产品包括药物、食品、和饲料中的一种或多种。

7.一种预防和/或治疗代谢应激性肝脏损伤相关疾病的药物，其特征在于，所述药物包含有效剂量的葡萄糖神经酰胺合酶抑制剂以及药学上可接受的辅料。

8.根据权利要求7所述的药物，其特征在于，所述辅料包括载体、赋形剂、稀释剂、润滑剂、润湿剂、乳化剂、悬浮液稳定剂、防腐剂、甜味剂以及香料中的一种或多种。

9.根据权利要求7所述的药物，其特征在于，所述药物的剂型包括颗粒剂、胶囊、片剂、粉末剂、口服液、混悬液和乳剂中的一种或多种。