一种智能冲击波响应型纳米马达微针透皮给药系统及其制备方法与流程

本发明属于医疗，具体涉及一种智能冲击波响应型纳米马达微针透皮给药系统及其制备方法。

背景技术：

1、透皮给药是指经皮肤表面给药，利用化学和物理手段，使药物以一定速率通过皮肤释放进入体内，进入体循环产生全身或局部治疗作用。其优点体现在：药物吸收不受消化道内ph、食物、转运时间等因素影响；避免肝脏首过效应；克服因吸收过快产生血药浓度过高而引起的不良反应；可持续控制给药速度，灵活给药等。皮肤中表皮层的最外层角质层是目前透皮给药最大的障碍。角质层厚约20um，角质层细胞及填充在角质层细胞间的天然物质，包括脂质、游离氨基酸、吡咯烷酮羧酸和盐类等，结合在一起发挥天然屏障功能，阻止药物经皮肤进入体内。

2、早期透皮给药主要使用贴剂，使亲脂性、低分子量的药物通过角质层进入局部，发挥作用。随着对皮肤结构的研究深入，开始使用物理及化学方法破坏角质层，从而解除了对药物本身的限制。作为第三代透皮给药技术，微针将药物装载在微米尺寸大小的针尖阵列上，施加到患者身上后缓慢释放出药物。相较于其他透皮手段，微针能直接将药物递送到皮肤真皮层，使药物快速进入局部区域，或进入皮肤真皮下毛细血管网从而进入全身血液循环。此外，微针对皮肤的损伤较小，其便捷性赋予了很好的患者依从性。

3、但由于药物从微针针尖释放是一个被动的、非靶向的过程，药物从针尖释放后仍不具有聚集性，无法明显增加局部药物浓度，因而需要增加药物渗透深度，促进药物在局部聚集。纳米马达(nanomotor,nm)是一类以化学能、光能、电能等为动力的，由纳米材料组成的可主动运动的纳米级微型装置，并且具有良好的可控性和可修饰性[14,15]。由于具有广泛的扩散范围、高效的货物运输和深层组织渗透能力，纳米马达在生物医学等领域具有良好的应用前景。将纳米马达与微针相结合，利用纳米马达作为载体实现药物的主动运动可满足高效的深部递送要求，改善药物分布，同时避免了透皮给药过程中对皮肤的损伤。已有学者提出一系列通过化学燃料实现自驱动运动的纳米马达，但化学燃料对生命体的毒副作用限制了纳米马达的应用。此外，研究人员构建了自主产生无毒气体驱动的纳米马达，用于药物的自主和主动渗透。然而，气体驱动纳米马达的不规则运动降低了其在固体组织中的靶向性。光和磁场等外源性物理刺激是驱动药物渗透的另一种方法，但这些外源物理刺激在人体组织中的渗透效率较低，所需能量较高。此外，这些纳米马达人体组织中的渗透效率较低，所需能量较高，缺乏相关的途径及方案促进纳米马达及药物在深部疾病区域的渗透及释放，如骨组织的渗透尚无解决方案。将纳米马达与冲击波结合可很好的解决这些问题。

4、冲击波是一种特殊的波，相较于超声，冲击波的空化效应更显著，在穿透过程中几乎不产热，能量丢失小。冲击波正负压力差值较超声大，所产生的压力更大，渗透更远，可达骨组织。经冲击波刺激后，一些钙盐沉积矿化，矿化沉积增多，利于介导新生骨重建，从而完成骨组织的修复。同时，在冲击波的作用下，冲击波响应型的含药纳米颗粒会吸收冲击波的能量，从而促进其径向运动，并且随着冲击波次数的增加，药物颗粒随之会被破坏，从而释放出药物。

5、采用冲击波与纳米马达使药物在深部疾病区域渗透及释放的技术尚且鲜有研究，因此叩待解决。

技术实现思路

1、本发明所要解决的技术问题就是提供一种智能冲击波响应型纳米马达微针透皮给药系统及其制备方法，利用冲击波增加纳米马达渗透进深部组织，并在深部靶组织促进药物释放。

2、采用的技术方案为：

3、一种智能冲击波响应型纳米马达微针透皮给药系统，采用冲击波诱导响应，包括微针贴片，微针贴片上设置微针，所述微针包括微针基质、搭载药物的冲击波响应型纳米马达。搭载药物的冲击波响应型纳米马达以羟基磷灰石为骨架。

4、所述微针为圆锥形，高750微米，底部直径为300微米。

5、每个微针阵列可以由10*10个微针构成，每个微针阵列平均可装载纳米颗粒约为1.3mg。微针阵列也可以有12*12、16*16个微针等构成。

6、优选的，采用冲击波响应，冲击波的强度为2～4bar。智能冲击波响应型纳米马达微针透皮给药系统在透皮给药输送至深组织的应用，尤其是渗透至骨组织，在贴了微针贴片的部位，施加冲击波，冲击波的强度为2～4bar，每次施加次数为2000次，每隔一周施加一次，共计4次。

7、一种智能冲击波响应型纳米马达微针透皮给药系统的制备方法，包括如下步骤：

8、(1)制备纳米马达(esw-nm)，以peg与tween 80构成的胶束为模板，搅拌均匀，在表面缀合氯化钙后，加入磷酸氢二钠溶液，继续搅拌；后收集溶液，将剩余的去除peg与tween80模板，再离心分离，即可得到纳米马达；

9、(2)将纳米马达与药物共孵育，搅拌后离心，得到表面搭载药物的纳米马达；

10、(3)将搭载药物的纳米马达添加进pdms(聚二甲基硅氧烷)微针阵列模具的凹槽中，放置于真空烘箱中抽真空，弃去凹槽中多余悬液，添加透明质酸溶液以填满凹槽，干燥过夜，即可得到微针贴片。

11、优选的，所述步骤(1)中，peg要先溶解于tris-hcl溶液中，再逐滴加入到tween 80中，边滴加边搅拌，直到充分搅拌。

12、优选的，peg的质量与tris-hcl的体积比为1：10～15(g/ml)，peg与tween 80的质量比为1:5～15；充分溶解后还需要在常温水浴条件下超声20～30min。

13、优选的，将氯化钙溶液滴加到超声完的peg、tris-hcl与tween 80的混合溶液中，搅拌30～40min后，再滴加磷酸氢二钠溶液，继续搅拌1h；离心分离后并用去离子水清洗沉淀。

14、优选的所述步骤(2)中，共孵育的方式为，将纳米马达放入到药物的饱和水溶液中，共孵育的时间为1～2h。药物包括双膦酸盐、双氯酸钠等常见药物。

15、作为进一步的优选，进行搅拌时间为40～80min，搅拌速率为100～400r/min，之后静置等待。

16、所述步骤3)中，抽真空至-30mmhg，时间为20～30min；干燥温度为40～60℃。

17、与现有技术相比，本发明的有益效果在于：

18、本发明的一种智能冲击波响应型纳米马达微针透皮给药系统，利用冲击波增加搭载药物的纳米马达渗透进深部组织，并在深部靶组织释放药物，能够显著提高药物的透皮输送效率，在冲击波作空化效应下，纳米马达表面产生微纳米级大小的气泡，气泡破裂后产生的能量推动纳米马达向前做定向运动，从而实现纳米马达(esw-nm)深组织渗透，直达靶向部位释放药物；

19、本发明的一种智能冲击波响应型纳米马达微针透皮给药系统，在冲击波作用下更容易破碎以释放出相关药物，所述药物包括但不限于如唑来膦酸，钙离子等，从而发挥相关作用，如抑制破骨细胞、促进成骨细胞、促进骨组织的修复等，为透皮给药输送至深组织提供了一种新思路。

20、本发明的制备方法简单，制备条件容易实现，可以大范围推广。