1,3,5-三(4-硼酸苯基)苯在制备细胞焦亡诱导剂中的应用

本发明涉及医药，具体涉及1,3,5-三(4-硼酸苯基)苯在制备细胞焦亡诱导剂中的应用。

背景技术：

1、随着医药领域的不断发展，细胞程序性死亡的多样性和复杂性已经得到了大量的研究。细胞焦亡(pyroptosis)作为一种最近发现的细胞程序性死亡方式，其独特的细胞死亡过程及其在天然免疫反应中的作用引起了广泛关注。细胞焦亡的特征是细胞体积呈显著膨胀，最终细胞膜破裂，内容物释放。

2、自2015年起，邵峰院士及其团队在细胞焦亡领域的研究取得了突破性进展。研究发现，caspase-1以及caspase-11/4/5通过切割gasdermin-d(gsdmd)蛋白来触发细胞焦亡(shi et al.,nature 2015；ding et al.,nature 2016)。gsdmd蛋白在被相应caspase切割后，其n端结构域被释放，并能与细胞膜脂质结合，在细胞膜上形成孔洞，这一过程导致细胞内渗透压改变，进而引起细胞持续膨胀，直至细胞膜破裂。

3、细胞焦亡在机体的天然免疫反应中，尤其是在对抗感染和应对内源性危险信号方面扮演着重要角色。在肿瘤治疗领域，有效诱导肿瘤细胞焦亡不仅可以清除肿瘤细胞，还能通过释放的内容物激活局部自身免疫反应，从而为肿瘤免疫治疗提供新的策略。然而，目前可用于诱导细胞焦亡的试剂种类有限，且成本较高，这在很大程度上限制了其在临床治疗中的应用和发展。

4、为了克服上述问题，研究人员致力于开发新的能够诱导细胞焦亡的化合物或药物。在这一背景下，中国专利cn116730976a公开了一类靶向细胞内质网的光控焦亡诱导剂(pypss)的制备及其应用。展示了一种新的光控材料引起gsdme介导焦亡的方法，通过内质网靶向的焦亡诱导剂，在光照下条件下引起多种癌细胞产生ros，继而激活caspase-3，活化的caspase-3可以剪切gsdme形成gsdme的n末端片段(gsdme-n)，gsdme-n会使得细胞膜穿孔，细胞肿胀并释放出炎性成分，最终导致细胞焦亡。该类焦亡诱导剂在常氧和乏氧条件下均能引起多种癌细胞焦亡，在肿瘤治疗领域具有广阔的应用前景。

5、此外，专利cn 112939951a公开了一种细胞焦亡药物前药及其制备方法与细胞焦亡药物。其中细胞焦亡药物前药能通过靶向线粒体，造成线粒体破坏，释放出细胞色素c，激活caspase3剪切gsdme，使细胞发生焦亡。该药物前药(ncynh2)对肿瘤细胞具有选择性，降低对正常细胞的损伤，还可以通过自身荧光的恢复来检测其活化情况。在瘤内给药后，该药物前药可以有效调节肿瘤免疫微环境，激活t细胞介导的抗肿瘤免疫反应。该分子在线粒体靶向，抑制细胞呼吸，诱导细胞焦亡，改善肿瘤免疫微环境，激活t细胞介导的抗肿瘤免疫反应等方面具有巨大的应用前景。

6、尽管细胞焦亡在天然免疫反应和肿瘤治疗中显示出巨大的潜力和重要性，但在实际应用中，该领域仍面临着一些关键挑战。特别是，目前可用于诱导细胞焦亡的试剂种类相对有限，且这些试剂的生产成本普遍较高。这一现状严重制约了细胞焦亡相关疗法在临床上的广泛应用。此外高昂的试剂成本也极大限制了细胞焦亡这一领域在临床及临床前研究的发展速度。因此，开发新的、成本效益更高的细胞焦亡诱导剂，以拓宽试剂种类并降低治疗成本，成为了当前该领域研究的迫切需求。

技术实现思路

1、本发明针对细胞焦亡诱导剂的迫切需求，提供1,3,5-三(4-硼酸苯基)苯作为细胞焦亡诱导剂的应用，发现该化合物具有诱导细胞焦亡的作用，可适用于制备恶性肿瘤、自身免疫性疾病、感染性疾病、神经退行性疾病等治疗药物，通过诱导癌细胞或疾病细胞焦亡，进而缓解或治疗相关疾病，对临床研究具有重要推进意义。

2、为实现上述目的，本发明采用的技术方案是：

3、本发明发现1,3,5-三(4-硼酸苯基)苯具有诱导细胞焦亡的作用，可在制备细胞焦亡诱导剂中的应用。1,3,5-三(4-硼酸苯基)苯的结构如下：

4、

5、优选地，所述细胞焦亡诱导剂用以制备预防或治疗肿瘤性疾病、自身免疫性疾病、感染性疾病或神经退行性疾病的药物。

6、优选地，所述细胞焦亡诱导剂包括1,3,5-三(4-硼酸苯基)苯和其他活性成分。

7、优选地，所述其他活性成分包括不同于1,3,5-三(4-硼酸苯基)苯的诱导细胞焦亡药物活性成分、促进机体机能的活性成分、改善疾病症状的药物、药学上可接受的辅料中一种或多种。

8、优选地，所述不同于1,3,5-三(4-硼酸苯基)苯的诱导细胞焦亡药物活性成分包括重楼皂苷vi、α-酮戊二酸、三氯苯达唑、石榴皮鞣素、尼日利亚霉素中一种或多种。

9、优选地，所述促进机体机能的活性成分包括葡萄糖、发酵虫草菌粉、枸杞子、人参、黄芪、灵芝、黄精、白术、党参、丹参、当归、叶酸中一种或多种。

10、优选地，所述改善疾病症状的药物包括pd-l1单抗等免疫治疗药物，阿霉素等化疗药物，对氧磷酶等放疗增敏剂中一种或多种。优选地，所述药学上可接受的辅料包括分散剂、增溶剂、稳定剂、防腐剂、甜味剂、调味剂、抗结块剂、润滑剂、崩解剂、吸附剂中一种或多种。

11、优选地，所述肿瘤性疾病包括胰腺癌、肺癌、肝癌、结直肠癌、乳腺癌、胃癌、食管癌、脑癌、骨肉瘤、淋巴瘤、多发性骨髓瘤、白血病、黑色素瘤中一种或多种。

12、本发明还提供所述的细胞焦亡诱导剂在细胞焦亡模型构建中的应用。

13、本发明还提供一种预防或治疗肿瘤性疾病、自身免疫性疾病、感染性疾病或神经退行性疾病的药物，所述药物的主要活性成分为1,3,5-三(4-硼酸苯基)苯。

14、所述1,3,5-三(4-硼酸苯基)苯具有诱导细胞焦亡的作用。

15、所述细胞包括人体癌细胞或哺乳动物的细胞，如犬类、猫、马、驴、羊、牛或猪的细胞。

16、与现有技术相比，本发明具有以下有益效果：

17、(1)本发明首次发现1,3,5-三(4-硼酸苯基)苯具有诱导细胞焦亡的作用，该化合物已被大规模工业生产，成本较低。

18、(2)本发明中的1,3,5-三(4-硼酸苯基)苯能够通过其硼酸基团进一步合成具有刺激响应能力(如活性氧响应、ph响应)的多功能响应性焦亡诱导剂。该衍生能力，可以克服现有技术中焦亡诱导剂的副作用与生物毒性。

1.1,3,5-三(4-硼酸苯基)苯在制备细胞焦亡诱导剂中的应用。

2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述细胞焦亡诱导剂用以制备预防或治疗肿瘤性疾病、自身免疫性疾病、感染性疾病或神经退行性疾病的药物。

3.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述细胞焦亡诱导剂包括1,3,5-三(4-硼酸苯基)苯和其他活性成分。

4.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述其他活性成分包括不同于1,3,5-三(4-硼酸苯基)苯的诱导细胞焦亡药物活性成分、促进机体机能的活性成分、改善疾病症状的药物、药学上可接受的辅料中一种或多种。

5.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述不同于1,3,5-三(4-硼酸苯基)苯的诱导细胞焦亡药物活性成分包括重楼皂苷vi、α-酮戊二酸、三氯苯达唑、石榴皮鞣素、尼日利亚霉素中一种或多种；

6.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述肿瘤性疾病包括胰腺癌、肺癌、肝癌、结直肠癌、乳腺癌、胃癌、食管癌、脑癌、骨肉瘤、淋巴瘤、多发性骨髓瘤、白血病、黑色素瘤中一种或多种。

7.根据权利要求1所述的细胞焦亡诱导剂在细胞焦亡模型构建中的应用。

8.根据权利要求1所述的细胞焦亡诱导剂在制备预防或治疗肿瘤性疾病、自身免疫性疾病、感染性疾病或神经退行性疾病的药物中的应用。

9.一种预防或治疗肿瘤性疾病、自身免疫性疾病、感染性疾病或神经退行性疾病的药物，其特征在于，所述药物的主要活性成分为1,3,5-三(4-硼酸苯基)苯。

10.根据权利要求9所述的药物，其特征在于，所述1,3,5-三(4-硼酸苯基)苯具有诱导细胞焦亡的作用。