蛋白酶3（PR3）嵌合自身抗体受体T细胞及相关方法和用途与流程

1.一种嵌合自身抗体受体(caar)，所述嵌合自身抗体受体包含：

2.根据权利要求1所述的caar，所述caar进一步包含所述细胞外pr3抗体结合结构域与所述跨膜结构域之间的间隔子。

3.根据权利要求1或2所述的caar，其中所述突变型pr3蛋白包含在选自以下的位置处的氨基酸取代：参考seq id no:1中的位置编号的g4、h44、d91、d175和s176。

4.根据权利要求3所述的caar，其中所述氨基酸取代选自g4p、h44a、d91n、d175n、s176a和s176c。

5.根据权利要求3所述的caar，其中所述氨基酸取代是选自g4p、h44a、d91n、d175n、s176a和s176c的氨基酸取代的保守取代。

6.根据权利要求1或2所述的caar，其中所述突变型pr3蛋白包含在催化三联体中或附近的氨基酸取代，其中所述氨基酸取代在选自以下的活性位点残基中：参考seq id no:1所示的编号的h44、d91和s176。

7.根据权利要求6所述的caar，其中所述氨基酸取代选自h44a、d91n、s176a和s176c。

8.根据权利要求1-7中任一项所述的caar，其中所述突变型pr3蛋白包含在参考seq idno:1中的位置编号的位置h44处的氨基酸取代。

9.根据权利要求1或2所述的caar，其中所述突变型pr3蛋白包含在干扰底物结合口袋形成的位置处的氨基酸取代。

10.根据权利要求1-3和9中任一项所述的caar，其中所述突变型pr3蛋白包含在参考seq id no:1中的位置编号的位置g4处的氨基酸取代。

11.根据权利要求3-10中任一项所述的caar，其中与seq id no:1所示的野生型pr3相比，所述突变型pr3蛋白包含1、2、3、4或5个氨基酸取代。

12.根据权利要求3-11中任一项所述的caar，其中与seq id no:1相比，所述突变型pr3蛋白包含单个氨基酸取代。

13.根据权利要求3-12中任一项所述的caar，其中所述突变型pr3蛋白包含所述氨基酸取代g4p。

14.一种caar，所述caar包含：

15.根据权利要求1-5和7-14中任一项所述的caar，其中所述pr3抗体结合结构域包含与seq id no:9展现出至少90％序列同一性的氨基酸序列。

16.根据权利要求1-5和7-15中任一项所述的caar，其中所述pr3抗体结合结构域包含seq id no:9所示的氨基酸序列。

17.根据权利要求1-5和7-16中任一项所述的caar，其中所述pr3抗体结合结构域的氨基酸序列由seq id no:9所示的序列组成。

18.根据权利要求3-7中任一项所述的caar，其中所述突变型pr3蛋白包含所述氨基酸取代h44a。

19.一种caar，所述caar包含：

20.根据权利要求1-6、11和19中任一项所述的caar，其中所述pr3抗体结合结构域包含与seq id no:10展现出至少90％序列同一性的氨基酸序列。

21.根据权利要求1-6、11、19和20中任一项所述的caar，其中所述pr3抗体结合结构域包含seq id no:10所示的氨基酸序列。

22.根据权利要求1-6、11或19-21中任一项所述的caar，其中所述pr3抗体结合结构域的氨基酸序列由seq id no:10所示的序列组成。

23.根据权利要求1-22中任一项所述的caar，其中所述跨膜区是或包含来自cd4、cd28或cd8的跨膜结构域。

24.根据权利要求1-23中任一项所述的caar，其中所述跨膜区是或包含来自cd28、任选人cd28的跨膜结构域。

25.根据权利要求1-24中任一项所述的caar，其中所述跨膜区是或包含seq id no:26或与seq id no:26具有至少或至少约90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％序列同一性的氨基酸序列。

26.根据权利要求1-25中任一项所述的caar，其中所述跨膜区示于seq id no:26中。

27.根据权利要求1-22中任一项所述的caar，其中所述跨膜区是或包含来自cd8a、任选人cd8a的跨膜结构域。

28.根据权利要求1-22和27中任一项所述的caar，其中所述跨膜区是或包含seq idno:98或与seq id no:98具有至少或至少约90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％序列同一性的氨基酸序列。

29.根据权利要求1-22、27和28中任一项所述的caar，其中所述跨膜区示于seq id no:98中。

30.根据权利要求1-29中任一项所述的caar，其中所述细胞内信号传导区包含能够在t细胞中诱导初级激活信号的细胞内信号传导结构域。

31.根据权利要求30所述的caar，其中所述细胞内信号传导结构域是来自t细胞受体(tcr)组分的结构域和/或包含免疫受体酪氨酸激活基序(itam)。

32.根据权利要求30或权利要求31所述的caar，其中所述细胞内信号传导结构域是cd3-ζ(cd3ζ)链、任选人cd3ζ链的胞质信号传导结构域。

33.根据权利要求30-32中任一项所述的caar，其中所述细胞内信号传导结构域包含seq id no:28所示的序列或与seq id no:28具有至少或至少约90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％序列同一性的氨基酸序列。

34.根据权利要求30-33中任一项所述的caar，其中所述细胞内信号传导结构域由seqid no:28所示的序列组成。

35.根据权利要求30-34中任一项所述的caar，其中所述细胞内信号传导区进一步包含共刺激信号传导区。

36.根据权利要求35所述的caar，其中所述共刺激信号传导区在所述跨膜区与所述细胞内信号传导结构域之间。

37.根据权利要求35或权利要求36所述的caar，其中所述共刺激信号传导区包含t细胞共刺激分子的细胞内信号传导结构域或其信号传导部分。

38.根据权利要求35-37中任一项所述的caar，其中所述共刺激信号传导区包含cd28、4-1bb或icos的细胞内信号传导结构域。

39.根据权利要求35-38中任一项所述的caar，其中所述共刺激信号传导区包含4-1bb、任选人4-1bb的细胞内信号传导结构域。

40.根据权利要求35-39中任一项所述的caar，其中所述共刺激信号传导区包含seq idno:27所示的序列或与seq id no:27具有至少或至少约90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％序列同一性的氨基酸序列。

41.根据权利要求35-40中任一项所述的caar，其中所述共刺激信号传导区示于seq idno:27中。

42.根据权利要求2-41中任一项所述的caar，其中所述间隔子包含免疫球蛋白的至少一部分或其变体。

43.根据权利要求2-42中任一项所述的caar，其中所述间隔子包含免疫球蛋白的铰链区或其变体。

44.根据权利要求43所述的caar，其中免疫球蛋白的所述铰链区是igg4铰链区、任选人igg4铰链区或其变体。

45.根据权利要求42-44中任一项所述的caar，其中所述间隔子包含与野生型igg4铰链区相比含有氨基酸cpsc至cppc的取代的变体igg4铰链区。

46.根据权利要求2-45中任一项所述的caar，其中所述间隔子的长度小于15个氨基酸。

47.根据权利要求2-45中任一项所述的caar，其中所述间隔子的长度在12与15个氨基酸之间。

48.根据权利要求2-47中任一项所述的caar，其中所述间隔子包含seq id no:22或seqid no:23所示的序列。

49.根据权利要求2-48中任一项所述的caar，其中所述间隔子示于seq id no:22中。

50.根据权利要求2-45和48中任一项所述的caar，其中所述间隔子的长度在100与150个氨基酸之间，任选地长度在110与130个氨基酸之间。

51.根据权利要求2-45、48和50中任一项所述的caar，其中所述间隔子包含免疫球蛋白的铰链区和免疫球蛋白的ch3区。

52.根据权利要求51所述的caar，其中所述间隔子包含igg4铰链区或其变体和igg4ch3区。

53.根据权利要求2-45、48和50-52中任一项所述的caar，其中所述间隔子包含seq idno:24或seq id no:96所示的序列。

54.根据权利要求2-45、48和50-53中任一项所述的caar，其中所述间隔子示于seq idno:24中。

55.根据权利要求2-45和48中任一项所述的caar，其中所述间隔子的长度在200与250个氨基酸之间，任选地长度在220与240个氨基酸之间。

56.根据权利要求2-45、48和55中任一项所述的caar，其中所述间隔子包含免疫球蛋白的铰链区、免疫球蛋白的ch2区或两种不同免疫球蛋白的嵌合ch2区以及免疫球蛋白的ch3区。

57.根据权利要求56所述的caar，其中所述间隔子包含igg4铰链区或其变体、含有igg4ch2的一部分和igg2 ch2的一部分的嵌合ch2区(igg2/4ch2区)以及igg4 ch3区。

58.根据权利要求2-45、48和55-57中任一项所述的caar，其中所述间隔子包含seq idno:25或seq id no:97所示的序列。

59.根据权利要求2-45、48和55-58中任一项所述的caar，其中所述间隔子示于seq idno:25中。

60.根据权利要求2-41、46和47中任一项所述的caar，其中所述间隔子包含氨基酸ggggs(seq id no:99)。

61.根据权利要求2-41、46、47和60中任一项所述的caar，其中所述间隔子示于seq idno:99中。

62.根据权利要求2-41、46、47和60中任一项所述的caar，其中所述间隔子示于seq idno:100中。

63.根据权利要求1-58中任一项所述的caar，其中所述caar包含与seq id no:29、30、31、38、39、40、53、54、55、56、57、58、104、110或111中任一个所示的序列展现出至少85％序列同一性的氨基酸序列，任选地其中所述caar包含seq id no:29、30、31、38、39、40、54、55、56、57、58、59、104、110或111中任一个所示的序列。

64.一种caar，所述caar包含：

65.一种caar，所述caar包含与seq id no:55展现出至少90％序列同一性的氨基酸序列，其中所述氨基酸序列包含参考seq id no:1中的位置编号的g4p突变。

66.根据权利要求65所述的caar，其中所述caar包含seq id no:55所示的氨基酸序列。

67.一种caar，所述caar包含：

68.一种caar，所述caar包含与seq id no:57展现出至少90％序列同一性的氨基酸序列，其中所述氨基酸序列包含参考seq id no:1中的位置编号的h44a突变。

69.根据权利要求68所述的caar，其中所述caar包含seq id no:57所示的氨基酸序列。

70.一种caar，所述caar包含：

71.一种caar，所述caar包含与seq id no:104展现出至少90％序列同一性的氨基酸序列，其中所述氨基酸序列包含参考seq id no:1中的位置编号的g4p突变。

72.根据权利要求71所述的caar，其中所述caar包含seq id no:104所示的氨基酸序列。

73.一种caar，所述caar包含：

74.一种caar，所述caar包含与seq id no:110展现出至少90％序列同一性的氨基酸序列，其中所述氨基酸序列包含参考seq id no:1中的位置编号的g4p突变。

75.根据权利要求74所述的caar，其中所述caar包含seq id no:110所示的氨基酸序列。

76.一种caar，所述caar包含：

77.一种caar，所述caar包含与seq id no:111或119展现出至少90％序列同一性的氨基酸序列，其中所述氨基酸序列包含参考seq id no:1中的位置编号的h44a突变。

78.根据权利要求77所述的caar，其中所述caar包含seq id no:111或119所示的氨基酸序列。

79.根据权利要求1-78中任一项所述的caar，其中所述caar能够被抗pr3抗嗜中性粒细胞胞质抗体(pr3-anca)特异性结合。

80.根据权利要求1-79中任一项所述的caar，其中所述pr3抗体结合结构域包含由抗pr3抗嗜中性粒细胞胞质抗体(pr3-anca)识别的至少2、3、4、5、6或7个表位。

81.根据权利要求80所述的caar，其中所述表位选自anca2(aqphsrpymas，seq id no:90)、anca3(pgshfcgg，seq id no:91)、anca4(vvlgahnvrtq，seq id no:92)、anca5(flnnydae，seq id no:93)、anca6(pvphgtqc，seq id no:94)和anca7(cfgdsggp，seq idno:95)。

82.根据权利要求1-81中任一项所述的caar，其中所述caar对pr3反应性b细胞具有特异性。

83.根据权利要求1-82中任一项所述的caar，其中在内源性nur77基因座处敲入了td-tomato并且用所述caar转导的jurkat报告细胞展现出小于或小于约25％、小于或小于约20％、小于或小于约15％、小于或小于约10％、小于或小于约9％、小于或小于约8％、小于或小于约7％、小于或小于约5％、小于或小于约4％、小于或小于约3％、小于或小于约2％或者小于或小于约1％强直信号传导，如通过流式细胞术通过td-tomato的荧光所测量的，并且被测定为在所转导的jurkat报告细胞中表达td-tomato的细胞的总百分比。

84.根据权利要求1-83中任一项所述的caar，其中用所述caar转导的细胞在暴露于抗人pr3抗体之后显示抗原特异性激活。

85.根据权利要求83或84所述的caar，其中所述caar包含与seq id no:55、57、104、110和111中任一个所示的序列展现出至少85％序列同一性的氨基酸序列。

86.根据权利要求85所述的caar，其中所述caar包含seq id no:55、57、104、110和111中任一个所示的序列。

87.根据权利要求1-86中任一项所述的caar，其中所述caar能够杀伤表达抗pr3抗体的细胞靶标的至少65％。

88.根据权利要求1-86中任一项所述的caar，其中所述caar能够杀伤表达不同抗pr3抗体的至少三种细胞靶标中的每一种的至少65％，其中所述至少三种不同抗体中的每一种结合不同的pr3表位。

89.根据权利要求87或88所述的caar，其中所述caar包含与seq id no:55、57、104、110和111中任一个所示的序列展现出至少85％序列同一性的氨基酸序列。

90.根据权利要求89所述的caar，其中所述caar包含seq id no:55、57、104、110和111中任一个所示的序列。

91.一种多核苷酸，所述多核苷酸包含编码根据权利要求1-90中任一项所述的caar的核酸。

92.根据权利要求91所述的多核苷酸，其中所述多核苷酸通过剪接位点消除来优化。

93.根据权利要求91或权利要求92所述的多核苷酸，其中所述多核苷酸经密码子优化以在人细胞中表达。

94.根据权利要求91-93中任一项所述的多核苷酸，其中所述多核苷酸包含与seq idno:59、60、61、68、69、70、83、84、85、86、87、88、144、145、146、147、148、149、150、151、152、153、154、155、156、157、158或159中任一个所示的序列展现出至少85％序列同一性的核酸序列。

95.根据权利要求94所述的多核苷酸，其中所述多核苷酸包含seq id no:59、60、61、68、69、70、83、84、85、86、87、88、144、145、146、147、148、149、150、151、152、153、154、155、156、157、158或159中任一个所示的序列。

96.根据权利要求91-93中任一项所述的多核苷酸，其中所述多核苷酸包含与seq idno:59、60、68、85、86、87、88、145、151或152中任一个所示的序列展现出至少90％序列同一性的核酸序列。

97.根据权利要求96所述的多核苷酸，其中所述多核苷酸包含seq id no:59、60、68、85、86、87或88中任一个所示的序列。

98.一种载体，所述载体包含根据权利要求91-97中任一项所述的多核苷酸。

99.根据权利要求98所述的载体，其中所述载体是病毒载体。

100.根据权利要求99所述的载体，其中所述病毒载体是逆转录病毒载体(例如，慢病毒载体)。

101.一种细胞，所述细胞包含根据权利要求1-100中任一项所述的caar。

102.一种细胞，所述细胞包含根据权利要求91-97中任一项所述的多核苷酸或根据权利要求98-100中任一项所述的载体。

103.根据权利要求101或权利要求102所述的细胞，所述细胞是淋巴细胞。

104.根据权利要求101-103中任一项所述的细胞，其中所述细胞是nk细胞或t细胞。

105.根据权利要求101-104中任一项所述的细胞，其中所述细胞是t细胞，并且所述t细胞是cd4+t细胞或cd8+t细胞。

106.根据权利要求101-105中任一项所述的细胞，其中所述细胞是获自受试者的原代细胞。

107.根据权利要求101或权利要求102所述的细胞，其中所述细胞是诱导多能干细胞。

108.根据权利要求101-105中任一项所述的细胞，其中所述细胞是已从诱导多能干细胞分化的。

109.根据权利要求101-105中任一项所述的细胞，其中所述细胞是同种异体细胞。

110.根据权利要求101-105和109中任一项所述的细胞，其中所述细胞被工程化为免疫降低的。

111.根据权利要求101-110中任一项所述的细胞，其中所述细胞对pr3反应性b细胞展现出细胞毒性活性。

112.根据权利要求111所述的细胞，其中所述细胞毒性活性针对多个pr3反应性b细胞，其中所述多个pr3反应性b细胞对两个或更多个不同的pr3抗嗜中性粒细胞胞质抗体(pr3-anca)表位具有特异性。

113.根据权利要求112所述的细胞，其中所述多个pr3反应性b细胞对至少2、3、4、5、6或7个不同的pr3 anca表位具有特异性。

114.根据权利要求112或权利要求113所述的细胞，其中所述多个pr3反应性b细胞对至少4个不同的pr3 anca表位具有特异性。

115.根据权利要求112-114中任一项所述的细胞，其中所述多个pr3反应性b细胞对至少5个不同的pr3 anca表位具有特异性。

116.根据权利要求112-115中任一项所述的细胞，其中所述多个pr3反应性b细胞对至少6个不同的pr3 anca表位具有特异性。

117.根据权利要求112-116中任一项所述的细胞，其中所述anca表位选自anca2(aqphsrpymas，seq id no:90)、anca3(pgshfcgg，seq id no:91)、anca4(vvlgahnvrtq，seqid no:92)、anca5(flnnydae，seq id no:93)、anca6(pvphgtqc，seq id no:94)和anca7(cfgdsggp，seq id no:95)。

118.一种组合物，所述组合物包含根据权利要求101-117中任一项所述的细胞。

119.根据权利要求118所述的组合物，所述组合物进一步包含药学上可接受的赋形剂。

120.根据权利要求118或权利要求119所述的组合物，其中所述组合物包含cd4+和cd8+t细胞。

121.根据权利要求120所述的组合物，其中cd4+与cd8+t细胞的比率是从为或约1:3至3:1，任选地为或约1:2至2:1，任选地为或约1:1。

122.根据权利要求118-121中任一项所述的组合物，其中所述组合物中大于或大于约90％、大于或大于约95％或者大于或大于约98％的细胞是cd3+t细胞。

123.根据权利要求118-122中任一项所述的组合物，其中所述组合物中至少40％、至少50％、至少60％、至少70％、至少80％或至少90％的细胞表达所述caar。

124.根据权利要求118-123中任一项所述的组合物，其中，在所述组合物中的表达所述caar的多个细胞中，所述多个细胞中小于或小于约10％、小于或小于约9％、小于或小于约8％、小于或小于约7％、小于或小于约5％、小于或小于约4％、小于或小于约3％、小于或小于约2％或者小于或小于约1％的细胞展现出强直信号传导和/或抗原非依赖性活性或信号传导。

125.一种杀伤pr3反应性b细胞的方法，所述方法包括使pr3反应性b细胞与根据权利要求101-117中任一项所述的细胞或根据权利要求118-124中任一项所述的组合物接触。

126.根据权利要求125所述的方法，所述方法在体外或离体进行。

127.根据权利要求125所述的方法，所述方法在受试者体内进行。

128.根据权利要求125-127中任一项所述的方法，其中所述pr3反应性b细胞包含多个pr3反应性b细胞，其中所述多个pr3反应性b细胞对两个或更多个不同的pr3抗嗜中性粒细胞胞质抗体(pr3-anca)表位具有特异性。

129.根据权利要求128所述的方法，其中所述多个pr3反应性b细胞对2、3、4、5、6或7个不同的pr3 anca表位具有特异性。

130.根据权利要求128或权利要求129所述的方法，其中所述多个pr3反应性b细胞对至少4个不同的pr3 anca表位具有特异性。

131.根据权利要求128-130中任一项所述的方法，其中所述多个pr3反应性b细胞对至少5个不同的pr3 anca表位具有特异性。

132.根据权利要求128-131中任一项所述的方法，其中所述多个pr3反应性b细胞对至少6个不同的pr3 anca表位具有特异性。

133.根据权利要求128-132中任一项所述的方法，其中所述anca表位选自anca2(aqphsrpymas，seq id no:90)、anca3(pgshfcgg，seq id no:91)、anca4(vvlgahnvrtq，seqid no:92)、anca5(flnnydae，seq id no:93)、anca6(pvphgtqc，seq id no:94)和anca7(cfgdsggp，seq id no:95)。

134.根据权利要求125-133中任一项所述的方法，其中，在多个pr3反应性b细胞中，所述方法导致杀伤大于或大于约80％、大于或大于约90％、大于或大于约95％的pr3反应性b细胞，任选地其中所述pr3反应性b细胞是igg+。

135.一种治疗受试者的疾病或障碍的方法，所述方法包括向需要治疗的受试者施用根据权利要求101-117中任一项所述的细胞或根据权利要求118-124中任一项所述的组合物。

136.根据权利要求135所述的方法，其中所述疾病或障碍是自身免疫性病症。

137.根据权利要求135和权利要求136所述的方法，其中所述疾病或障碍是抗嗜中性粒细胞胞质抗体(anca)相关血管炎(aav)，任选地其中所述aav是pr3-aav。

138.根据权利要求135-137中任一项所述的方法，其中所述疾病或障碍选自肉芽肿性多血管炎(gpa)、显微镜下多血管炎(mpa)或嗜酸性肉芽肿性多血管炎(egpa)。

139.根据权利要求137或138所述的方法，其中所述受试者对pr3-anca呈阳性。

140.根据权利要求137-139中任一项所述的方法，其中所述方法包括测试所述受试者的pr3-anca。

141.根据权利要求140所述的方法，其中所述方法包括验证所述受试者被测试为pr3-anca阳性。

142.根据权利要求137-141中任一项所述的方法，其中所述受试者已经用针对aav的先前疗法(例如，一种或多种先前疗法)治疗。

143.根据权利要求142所述的方法，其中所述受试者在用所述先前疗法治疗后未能实现缓解或已复发。

144.根据权利要求142或143所述的方法，其中所述先前疗法包括糖皮质激素、环磷酰胺(cyc)、利妥昔单抗(rtx)、血浆交换、阿伐可泮、甲氨蝶呤(mtx)、吗替麦考酚酯(mmf)、硫唑嘌呤(aza)、来氟米特(lef)、贝利木单抗、美泊利单抗和奥马珠单抗中的一种或多种。

145.根据权利要求144所述的方法，其中所述糖皮质激素是泼尼松龙、甲泼尼龙、泼尼松和地塞米松中的一种或多种。

146.根据权利要求142-145中任一项所述的方法，其中所述先前疗法包括缓解诱导疗法(例如，缓解诱导剂)。

147.根据权利要求145所述的方法，其中所述缓解诱导疗法包括利妥昔单抗、环磷酰胺和糖皮质激素中的一种或多种。

148.根据权利要求147所述的方法，其中所述糖皮质激素是泼尼松龙、甲泼尼龙、泼尼松和地塞米松中的一种或多种。

149.根据权利要求148所述的方法，其中所述糖皮质激素是泼尼松龙。

150.根据权利要求142-149中任一项所述的方法，其中所述先前疗法包括缓解维持疗法。

151.根据权利要求150所述的方法，其中所述缓解维持疗法包括利妥昔单抗、甲氨蝶呤、硫唑嘌呤、吗替麦考酚酯、来氟米特、美泊利单抗和奥马珠单抗中的一种或多种。

152.一种治疗患有pr3-anca血管炎的受试者的方法，所述方法包括

153.根据权利要求152所述的方法，其中所述缓解诱导疗法包括环磷酰胺。

154.根据权利要求153所述的方法，其中在向所述受试者施用所述细胞或所述组合物之前，向所述受试者施用环磷酰胺。

155.根据权利要求153所述的方法，其中在向所述受试者施用所述细胞或所述组合物之前至少1周、2周、3周或4周，向所述受试者施用环磷酰胺的疗程。

156.根据权利要求152-155中任一项所述的方法，其中所述缓解诱导疗法进一步包括糖皮质激素。

157.根据权利要求156所述的方法，其中所述糖皮质激素是泼尼松龙。

158.一种治疗患有pr3-anca血管炎的受试者的方法，所述方法包括

159.根据权利要求158所述的方法，所述方法包括在向所述受试者施用根据权利要求101-117中任一项所述的细胞或根据权利要求118-124中任一项所述的组合物之前，向所述受试者施用环磷酰胺。

160.根据权利要求159所述的方法，其中在向所述受试者施用所述细胞或所述组合物之前至少1周、2周、3周或4周，向所述受试者施用环磷酰胺的疗程。

161.根据权利要求158或159所述的方法，其中根据已经确定足以降低患有pr3-anca血管炎的患者的anca滴度的给药时间表施用环磷酰胺的所述疗程。

162.根据权利要求157-161中任一项所述的方法，其中在向所述受试者施用所述细胞或所述组合物之前，以2mg/kg/天的口服剂量施用环磷酰胺至少1周、2周、3周或4周。

163.根据权利要求157-161中任一项所述的方法，其中在向所述受试者施用所述细胞或所述组合物之前，以15mg/kg的iv剂量每2周施用环磷酰胺，多达3个剂量。

164.根据权利要求157-163中任一项所述的方法，其中在向所述受试者施用所述细胞或所述组合物之后，所述受试者不用环磷酰胺治疗。

165.根据权利要求157-164中任一项所述的方法，所述方法包括在向所述受试者施用所述细胞或所述组合物之前，向所述受试者施用糖皮质激素。

166.根据权利要求157-165中任一项所述的方法，所述方法包括在向所述受试者施用所述细胞或所述组合物之后，向所述受试者施用糖皮质激素。

167.一种治疗患有pr3-anca血管炎的受试者的方法，所述方法包括

168.根据权利要求167所述的方法，其中所述预调理疗法包括环磷酰胺。