一种氮杂环丁烷三氯乙酰亚胺酯及其制备方法和应用

本发明涉及有机合成，尤其涉及一种氮杂环丁烷三氯乙酰亚胺酯及其制备方法和应用。

背景技术：

1、氮杂环丁烷是一种小而具有张力的含氮杂环，具有各种药物开发所需的特性，如固有的刚性、增强的溶解性和改善的代谢稳定性等。此外，氮杂环丁烷还可以作为吡咯烷、哌啶和苯环的生物电子等排替代物。目前，获得官能化氮杂环丁烷的方法主要包括两种途径：构建氮杂环丁烷环和修饰现有的氮杂环丁烷环。尤其是将氮杂环丁烷环直接安装到先导化合物上，已被证明是一种极具吸引力的方法。例如，baran小组提出了基于2e-过程的张力释放策略，而macmillan小组报道了基于1e-过程的自由基脱氧偶联策略。这两种方法都能够方便地合成3-单取代氮杂环丁烷。carreira小组率先将受体氮杂环丁烷用于亲核试剂的加成，产物中的吸电子基团(ewg)使其能够进行进一步衍生化。这一策略提供了一种高效获取官能化3-烷基氮杂环丁烷的方法。bull小组研究了3-芳基氮杂环丁烷醇作为氮杂环丁烷化试剂。在他们的研究中，富电子的芳基是反应所必需的，偶联对象仅限于富电子的芳烃、伯醇和仲醇，以及缺电子的酚。

2、因此，开发出一种更通用、更实用的方法来获得官能化3-芳基氮杂环丁烷具有重要的研究价值。

技术实现思路

1、有鉴于此，本发明要解决的技术问题在于提供一种氮杂环丁烷三氯乙酰亚胺酯及其制备方法和应用，制备的氮杂环丁烷三氯乙酰亚胺酯可生成碳正离子中间体，进一步形成官能化的3-芳基氮杂环丁烷。

2、本发明提供了一种氮杂环丁烷三氯乙酰亚胺酯，具有式ⅰ所示结构：

3、

4、其中，r选自取代或非取代的烷基、烯基、芳基或杂芳基；

5、pg为氨基保护基团。

6、优选的，所述r为取代或非取代的c1～c20烷基、c2～c20烯基、c6～c20芳基或c4～c20杂芳基。

7、更优选的，所述r为取代或非取代的c1～c10烷基、c2～c10烯基、c6～c12芳基或c4～c12杂芳基。

8、进一步优选的，所述r为取代或非取代的c1～c6烷基、c2～c6烯基、单环芳基、2～3个芳基稠合的稠芳基、单环杂芳基、2～3个环的稠合杂芳基。

9、上述单环杂芳基优选为五元或六元杂芳基。

10、上述杂芳基的杂原子包括但不限于o、s、n、si等中的一种或多种。

11、形成所述稠合杂芳基的环包括五元或六元杂芳基，或包括五元或六元杂芳基和芳基。

12、更为优选的，所述r为取代或非取代的c1烷基、c2烷基、c3烷基、c4烷基、c5烷基、c6烷基、c2烯基、c3烯基、c4烯基、c5烯基、c6烯基、苯基、萘基、吡啶基、苯并呋喃基、噻吩基。

13、在本发明的一些具体实施例中，所述r为取代或非取代的甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、正己基、乙烯基、丙烯基、丁烯基、苯基、萘基、吡啶基、苯并呋喃基或噻吩基。

14、本发明对r的取代基团并无特殊限定，可以为吸电子基团或给电子基团。

15、优选的，所述r的取代基选自卤素，硝基，氰基，羟基，氨基，取代或非取代的烷基、烷氧基、酰基、芳基、杂芳基、氧杂硼烷基团、磺酰基中的一种或多种。

16、更优选的，所述r的取代基选自卤素，硝基，氰基，羟基，氨基，取代或非取代的c1～c10烷基、c1～c10烷氧基、c1～c10酰基、c6～c12芳基、c4～c12杂芳基、氧杂硼烷基团、磺酰基中的一种或多种。

17、进一步优选的，所述r的取代基选自卤素，硝基，氰基，羟基，氨基，取代或非取代的c1～c6烷基、c1～c6烷氧基、c1～c6酰基、苯基、吡啶基、噻吩基、氧杂硼烷基团、磺酰基中的一种或多种。

18、所述取代基团中，所述烷基、烷氧基、酰基可进一步被以下二级取代基团中的一种或多种取代：卤素，硝基，氰基，羟基，氨基，烷氧基、烷基。

19、优选的，所述取代基团中，所述烷基、烷氧基、酰基可进一步被以下二级取代基团中的一种或多种取代：卤素，硝基，氰基，羟基，氨基，c1～c10烷氧基、c1～c10烷基。

20、优选的，所述取代基团中，所述烷基、烷氧基、酰基可进一步被以下二级取代基团中的一种或多种取代：氟、氯或溴。

21、在本发明的一些具体实施例中，所述r的取代基选自卤素、氟、氯、溴、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、正己基、一氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、甲酰基、三氟甲酰基中的一种或多种。

22、所述pg可以为本领域技术人员熟知的氨基保护基团，包括但不限于二苯甲基、苄氧羰基或叔丁氧羰基等。

23、优选的，所述氮杂环丁烷三氯乙酰亚胺酯具有以下任一结构：

24、

25、本发明提供了上述氮杂环丁烷三氯乙酰亚胺酯的制备方法，包括以下步骤：

26、s1)以ry和氮杂环丁烷-3-酮为原料，进行亲核加成反应，得到式ⅰ-a所示的氮杂环丁烷醇；

27、s2)式ⅰ-a所示的氮杂环丁烷醇与三氯乙腈反应，得到式ⅰ所示的氮杂环丁烷三氯乙酰亚胺酯；

28、

29、

30、其中，y为卤素或氢。

31、y可以为br、cl、i或氢，优选为br或氢。

32、r选自取代或非取代的烷基、烯基、芳基或杂芳基；

33、pg为氨基保护基团。

34、上述r、pg的范围同上，在此不再赘述。

35、优选的，所述步骤s1)的亲核加成反应在烷基金属化合物的作用下进行。

36、所述烷基金属化合物优选为正丁基锂，异丙基氯化镁中的一种或多种。

37、所述亲核加成反应的溶剂优选为四氢呋喃，乙醚中的一种或多种。

38、所述亲核加成反应的温度优选为-78～25℃，时间优选为2～12h。

39、所述亲核加成反应优选在惰性气体氛围中进行，所述惰性气体优选为氮气。

40、本发明优选的，亲核加成反应结束后，加入氯化铵水溶液淬灭反应，得到氮杂环丁烷醇。

41、得到氮杂环丁烷醇后，水层用有机溶剂萃取，除去溶剂得到的产物无需进一步纯化即可用于下一步反应。

42、所述ry和氮杂环丁烷-3-酮的摩尔比优选为1:1～1.2:1。

43、所述烷基金属化合物和氮杂环丁烷-3-酮的摩尔比优选为1.2:1～2.4:1。

44、优选的，所述步骤s2)的反应在碱性化合物的催化作用下进行。

45、所述碱性化合物优选为1,8-二氮杂双环(5,4,0)-7-十一碳烯(dbu)，碳酸钾、碳酸铯和氢化钠中的任意一种或多种。

46、所述步骤s2)的反应溶剂优选为二氯甲烷，四氢呋喃，1,4-二氧六环，乙腈中的一种或多种。

47、所述步骤s2)的反应温度优选为0～25℃，时间优选为0.5～12h。

48、所述反应优选在惰性气体氛围中进行，所述惰性气体优选为氮气。

49、所述氮杂环丁烷醇与三氯乙腈的摩尔比优选为1：(1～4)。

50、所述氮杂环丁烷醇与碱性化合物的的摩尔比优选为1：(0.2～2)。

51、反应结束后，除去体系中的溶剂，粗产物直接通过硅胶或中性氧化铝柱层析纯化，即可得到氮杂环丁烷三氯乙酰亚胺酯。

52、在本发明的一些具体实施例中，上述反应的方程式如下：

53、

54、本发明提供的方法无需昂贵的过渡金属催化，采用价格低廉、带有不同保护基团的氮杂环丁烷-3-酮作为起始原料，在正丁基锂的存在下进行亲核加成反应，生成3-芳基氮杂环丁烷醇中间体。随后，将3-芳基氮杂环丁烷醇与三氯乙腈在dbu的催化下转化为各种氮杂环丁烷三氯乙酰亚胺酯(atas)，仅由简洁的两步反应和一次纯化即可制备，极大的降低了产品的成本。

55、本发明制备的氮杂环丁烷三氯乙酰亚胺酯在路易斯酸或布朗斯特酸的活化下，可以与各种亲核试剂偶联，作为吡咯烷、哌啶和苯环的生物电子等排体，具有反应条件温和，成本低，易操作，收率高，易于推广和产品附加值大等优点。

56、上述路易斯酸或布朗斯特酸优选为cu(otf)2，三氟甲磺酸铋，三氯化铁，三氟化硼乙醚，甲基磺酸，三氟甲磺酸，对甲苯磺酸等中的一种或多种。

57、基于此，本发明提供了一种功能化的3,3-二取代氮杂环丁烷化合物的制备方法，包括以下步骤：

58、s1)以ry和氮杂环丁烷-3-酮为原料，进行亲核加成反应，得到式ⅰ-a所示的氮杂环丁烷醇；

59、s2)式ⅰ-a所示的氮杂环丁烷醇与三氯乙腈反应，得到式ⅰ所示的氮杂环丁烷三氯乙酰亚胺酯；

60、s3)式ⅰ所示的氮杂环丁烷三氯乙酰亚胺酯和亲核试剂进行反应，得到式ⅱ所示的功能化的3,3-二取代氮杂环丁烷化合物；

61、

62、

63、其中，y为卤素或氢；

64、r为取代或非取代的烷基、烯基、芳基或杂芳基；

65、pg为氨基保护基团。

66、nu为亲核试剂。

67、上述y、r、pg的范围同上，在此不再赘述。

68、上述步骤s1)、步骤s2)的范围同上，在此不再赘述。

69、本发明对上述亲核试剂的种类并无特殊限定，可以为本领域技术人员熟知的含c、n、o、s、p元素中的一种或多种的亲核试剂，包括但不限于含羟基、巯基、氨基、羧基、磷氢键、磷氧基的化合物、杂环化合物、杂芳环化合物、三甲基氰硅烷、烯醇硅醚、吲哚、烯丙基三丁基锡类化合物等中的一种或多种。

70、所述含羟基化合物优选为c1～c10的烷基一级、二级或三级醇，、苯酚等。

71、所述含巯基化合物优选为含巯基的芳基化合物或杂芳基化合物。所述芳基化合物优选为单环芳基化合物、1～3个单环芳基稠合的稠芳基化合物；所述杂芳基化合物优选为五元或六元单环杂环化合物，1～3个环稠合的稠合杂芳环化合物。所述形成稠合杂芳环化合物的环包括五元或六元杂芳环化合物，或包括五元或六元杂芳环化合物和单环芳基。在本发明的一些具体实施例中，所述含巯基化合物选自2-巯基苯并噻唑。

72、所述含氨基的化合物优选为烷基胺化合物、芳香胺化合物，更优选为c1～c10的烷基胺化合物、二苯胺、苯胺、氨基吡啶、苯磺酰胺、氨基甲酸叔丁酯、二甲基亚砜胺、二苯甲酮亚胺等。

73、所述含羧基的化合物优选为c1～c10烷基羧酸、苯甲酸、环戊酸等。

74、上述含磷氢键、磷氧基的化合物包括但不限于二苯基氧膦等。

75、上述杂环化合物、杂芳环化合物优选为含n原子的杂环化合物或杂芳环化合物。所述n原子的个数优选为1～4个。

76、所述杂环化合物还可以包括o、s、si等杂原子中的一种或多种。优选为五元或六元单环杂环化合物，含n螺环化合物，1～3个环稠合的稠环杂环化合物。所述含n螺环化合物优选为c1～c10含n螺环化合物，更优选为c1～c6含n螺环化合物。在本发明的一些具体实施例中，所述杂环化合物选自吗啉、哌啶、2-氧杂-6-氮杂-螺[3,3]庚烷等。

77、所述杂芳环化合物优选为五元或六元杂芳环化合物、1～3个环稠合的稠合杂芳环化合物。所述形成稠合杂芳环化合物的环包括五元或六元杂芳环化合物，或包括五元或六元杂芳环化合物和单环芳基。在本发明的一些具体实施例中，所述杂芳环化合物为取代或非取代的吡唑、吲唑、吡唑并吡啶、苯并咪唑、咔唑、苯并三唑、四氮唑、嘌呤、吲哚等。

78、优选的，上述含羟基、巯基、氨基、羧基、磷氢键、磷氧基的化合物、杂环化合物、杂芳环化合物可进一步含有卤素、氰基、硝基、羟基、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、苯基、硼酸频哪醇酯基等二级取代基。

79、在本发明的一些具体实施例中，所述亲核试剂包括但不限于4-溴吡唑、3-苯基-1-丙胺、吗啉、2-氧杂-6-氮杂-螺[3,3]庚烷、哌啶、苯胺、4-氨基苯基硼酸频哪醇酯、4-氨基吡啶、n-甲基苯胺、6-溴吲唑、6-氯-1氢-吡唑并[3,4-b]吡啶、2-苯基苯并咪唑、3-溴咔唑、1，2，3-苯并三唑、5-苯基四唑、嘌呤、4-(三氟甲氧基)苯磺酰胺、氨基甲酸叔丁酯、二甲基亚砜胺、二苯甲酮亚胺、苯甲酸、1-苯基环戊烷羧酸、柏木脑、苯酚、2-巯基苯并噻唑、二苯基氧膦、三甲基氰硅烷、n-甲基吲哚、烯丙基三丁基锡、叔丁基二甲基(1-苯基乙烯氧基)硅烷、2-甲基呋喃等。

80、优选的，所述步骤s3)中，式ⅰ所示的氮杂环丁烷三氯乙酰亚胺酯经路易斯酸或布朗斯特酸活化后，再与亲核试剂进行反应。

81、上述反应的方程式如下：

82、

83、与现有技术相比，本发明提供了一种氮杂环丁烷三氯乙酰亚胺酯，具有式ⅰ所示结构。

84、本发明提供的氮杂环丁烷三氯乙酰亚胺酯(azetidinyltrichloroacetimidates,atas)经过简洁的两步反应和一次纯化即可制备，在路易斯酸或者布朗斯特酸的活化下，atas能够有效地生成碳正离子中间体，而这些中间体可以被各种基于c,n,o,s,p的亲核试剂有效捕获，从而形成官能化的3-芳基氮杂环丁烷。基于此，本发明实现了官能化氮杂环丁烷的模块化合成方法。