新型吡唑衍生物的制作方法

本发明涉及一种具有优异氧化应激抑制活性的新型吡唑衍生物，更具体地，涉及一种由于优异的氧化应激抑制能力而显示出预防、改善或治疗各种相关疾病的能力的新型吡唑衍生物、其光学异构体、立体异构体、溶剂化物、同位素变体、互变异构体或药学上可接受的盐，制备它们的方法以及包含它们的药物组合物。

背景技术：

1、氧化应激是指体内生物分子、细胞和组织中活性氧物质或活性氮物质的产生和抗氧化防御机制失衡，活性氧物质或活性氮物质的产生相对过量，在这种情况下通常导致细胞损伤和组织损伤的现象。

2、活性氧物质(ros)统称为由于氧及由其衍生的氧化合物的化学性质而产生的氧自由基，例如超氧阴离子(o2-·)、过氧化氢(h2o2)、羟基(oh·)、烷氧基(ro·)、过氧基(roo·)等。

3、由于这些活性氧物质在化学上非常不稳定且具有高度活性，它们通过对体内的生物分子、细胞、组织等造成广泛的氧化损伤引起酶催化反应、线粒体中的电子转移、细胞信号传导系统和基因表达、转录因子的激活和周围的炎症，并充当组织纤维化的主要因素。这种氧化损伤会导致人体所有组织中的各种疾病。具体而言，已知其参与诸如皮肤、肾脏、心脏、关节、肺、脑、血管、肠道和眼部等组织中癌症的发生以及所产生癌症的进展，并且已知其在包括心血管疾病、炎症、纤维化疾病、糖尿病等的几乎所有疾病中发挥重要作用

4、近年来，肿瘤微环境与癌细胞之间的相互作用在肿瘤生长、转移和抗肿瘤药物耐药性表达中起着重要作用，而在这种情况下，癌症相关成纤维细胞(caf)起着重要作用。已知癌相关成纤维细胞被ros激活，促进肿瘤免疫逃避，从而作用于肿瘤的恶性和转移。因此，近年来，癌症相关成纤维细胞正在成为癌症治疗的新靶标。

5、据报道，在经历肝纤维化的患者的肝组织中，肝细胞中ros生成的增加是由tgf-β刺激引起的，从而增加胶原和αsma的表达，这对纤维化很重要。据报道，ros可加重特发性肺纤维化患者的肺组织中的肺纤维化。

6、脑是一个高度代谢的组织，因此非常容易受到氧化损伤。因此，已经进行了许多研究，以有效去除ros来治疗各种神经退行性疾病(帕金森病、亨廷顿病、肌萎缩侧索硬化症、阿尔茨海默病、多发性硬化症、缺血性和创伤性脑损伤等)，但没有成功。最近，由于发现ros是这些脑疾病中的一个重要因素，因此报道了通过ros抑制来治疗这些脑疾病的可能性。

7、瘢痕疙瘩是一种良性肿瘤疾病，其中皮肤结缔组织在病理上增生，形成硬块，表皮变薄、发亮、微红。据报道，瘢痕疙瘩发生和恶化的原因之一是tgf-β刺激产生的ros过度表达结缔组织生长因子(ctgf)。

8、在糖尿病情况下，如糖尿病肾病和糖尿病视网膜病变等并发症可能伴随长期高血糖，已知ros在并发症的发生中起重要作用。换言之，高血糖导致ros生成增加，此时产生的ros可以通过一系列包括肾细胞和视网膜细胞死亡的过程引起糖尿病肾病和糖尿病视网膜病变。

9、此外，据报道，当ctgf基因在眼睛视网膜中过度表达时，瘢痕疙瘩病会导致视网膜纤维化和黄斑变性等。

10、因此，本发明人重点研究了可通过使用抑制氧化应激产生的分子机制开发由氧化应激引起的癌症、炎症性疾病、纤维化疾病、神经退行性疾病、肝脏疾病、皮肤病或视网膜疾病的治疗剂，结果发现本发明的新型吡唑衍生物具有优异的ros生成的抑制活性，并已证实其可用于治疗与氧化应激相关的各种疾病，从而完成本发明。

11、现有技术

12、专利文献

13、(专利文献1)wo 2016-207785

技术实现思路

1、技术问题

2、本发明的一个目的是提供一种化学式i的吡唑基化合物，其光学异构体、立体异构体、溶剂化物、同位素变体、互变异构体或药学上可接受的盐。

3、本发明的一个目的是提供一种药物组合物，包含化学式i的化合物，或其立体异构体、溶剂化物、同位素变体、互变异构体或药学上可接受的盐和药学上可接受的载体。

4、本发明的一个目的是提供一种使用化学式i的化合物，或其立体异构体、溶剂化物、同位素变体、互变异构体或药学上可接受的盐控制ros生成的方法。

5、本发明的一个目的是提供一种通过向受试者给药化学式i的化合物，或其立体异构体、溶剂化物、同位素变体、互变异构体或药学上可接受的盐来预防、改善或治疗氧化应激相关疾病的方法。

6、本发明的一个目的是提供一种制备化学式i的化合物，或其立体异构体、溶剂化物、同位素变体、互变异构体或药学上可接受的盐的方法。

7、本发明的一个目的是提供化学式i的化合物，其溶剂化物、立体异构体或药学上可接受的盐在制备用于预防、改善或治疗氧化应激相关疾病的药物组合物中的用途。

8、技术方案

9、为了实现上述目的，作为本发明的一个方面，可以提供一种新型吡唑衍生物，即以下化学式1表示的化合物，或其立体异构体、溶剂化物、同位素变体、互变异构体或药学上可接受的盐。

10、[化学式1]

11、

12、在上式中，a、b和r的定义如下。

13、作为本发明的一个方面，本发明提供了由化学式1表示的化合物、溶剂化物、立体异构体或药学上可接受的盐，用于预防、改善或治疗氧化应激相关疾病。

14、作为本发明的一个方面，本发明提供了一种用于治疗氧化应激相关疾病的药物组合物，其包含作为活性成分的由化学式1表示的化合物、溶剂化物、立体异构体或药学上可接受的盐和可接受的载体。

15、此外，本发明提供了一种治疗氧化应激相关疾病的方法，包括向需要治疗的受试者给药有效剂量的由化学式1表示的化合物、溶剂化物、立体异构体或药学上可接受的盐。

16、此外，本发明提供了由化学式i表示的化合物、其溶剂化物、立体异构体或药学上可接受的盐在制备用于预防或治疗氧化应激相关疾病的药物组合物中的用途。

17、有益效果

18、本发明的新型吡唑衍生物和包含该新型吡唑衍生物的药物组合物为氧化应激相关疾病提供了优异的疗效。

19、此外，新型吡唑衍生物有效抑制各种细胞中的氧化应激和αsma的产生，尤其具有有效改善由氧化应激引起的癌症、炎症性疾病、纤维疾病、神经退行性疾病、肝病、皮肤病或视网膜疾病等的作用。

1.一种以下化学式i的化合物，或其立体异构体、其溶剂化物、其同位素变体、其互变异构体或其药学上可接受的盐：

2.根据权利要求1所述的化合物，或其立体异构体、其溶剂化物、其同位素变体、其互变异构体或其药学上可接受的盐，

3.根据权利要求1所述的化合物，或其立体异构体、其溶剂化物、其同位素变体、其互变异构体或其药学上可接受的盐，

4.根据权利要求1所述的化合物，或其立体异构体、其溶剂化物、其同位素变体、其互变异构体或其药学上可接受的盐，

5.根据权利要求1所述的化合物，或其立体异构体、其溶剂化物、其同位素变体、其互变异构体或其药学上可接受的盐，

6.根据权利要求1所述的化合物，或其立体异构体、其溶剂化物、其同位素变体、其互变异构体或其药学上可接受的盐，

7.根据权利要求1所述的化合物，或其立体异构体、其溶剂化物、其同位素变体、其互变异构体或其药学上可接受的盐，

8.根据权利要求1所述的化合物，或其立体异构体、其溶剂化物、其同位素变体、其互变异构体或其药学上可接受的盐，

9.根据权利要求1所述的化合物，或其立体异构体、其溶剂化物、其同位素变体、其互变异构体或其药学上可接受的盐，

10.根据权利要求1所述的化合物或其盐，

11.一种用于预防、改善或治疗氧化应激相关疾病的药物组合物，包含作为活性成分的根据权利要求1-9中任一项权利要求所述的化合物或其药学上接受的盐和药学上可接受的载体。

12.根据权利要求11所述的药物组合物，

13.根据权利要求11所述的药物组合物，

14.一种用于预防、改善或治疗氧化应激相关疾病的方法，包括向受试者给药权利要求1-9中任一项权利要求所述的化合物，或其立体异构体、其溶剂化物、其同位素变体、其互变异构体或其药学上可接受的盐。

15.一种权利要求1-9中任一项权利要求所述的化合物，或其立体异构体、其溶剂化物、其同位素变体、其变异构体或其药学上可接受的盐在制备用于预防、改善或治疗氧化应激相关疾病的药物组合物中的用途。