用作肾病治疗物的IL-6抑制剂

本公开总体涉及il-6抑制剂用于治疗疾病和病症如器官纤维化或肾病的用途。序列表本技术包含已以xml文件格式电子提交的序列列表，并且全部内容通过引用并入本文。所述xml拷贝于2023年2月20日创建，名为251609_000088_sl.xml，大小为23,686字节。

背景技术：

1、大约三分之一的糖尿病患者将发展为糖尿病性肾病(dn)，这是导致终末期肾病(esrd)的主要原因，esrd每年在全球造成超过950,000例死亡1,2。在过去的二十年中，没有新药被批准专门用于预防糖尿病性肾病或改善肾功能3。这种进展缺乏部分归因于对进行性肾功能不全的机制了解不足。此外，这种知识差距使得这些患者可用的治疗方案不理想。迫切需要更深入地了解糖尿病性肾病的发病机制，以促进开发新的有效且安全的疗法，所述疗法能针对糖尿病早期阶段，即在肾脏损伤变得不可逆转之前。

2、糖尿病性肾病的特征在于细胞外基质的过量沉积，毛细血管网的丧失，以及纤维状胶原蛋白、活化的肌成纤维细胞和炎症细胞的积聚4,5。在肾纤维化中，肌成纤维细胞被认为是促进纤维化的活化的成纤维细胞表型5,6。产生基质的肌成纤维细胞有六种广泛报告的来源：(1)活化的驻留成纤维细胞，(2)分化的周细胞，(3)募集的循环纤维细胞，(4)来自经由巨噬细胞到间充质转化的巨噬细胞，(5)来自经由上皮到间充质转化(emt)从肾小管上皮细胞衍生的间充质细胞，和(6)来自经由内皮到间充质转化(endmt)从内皮细胞(ec)转化而来的间充质细胞7,8。

3、在这些产生基质的成纤维细胞的不同的来源中，由ec经由endmt转变而来的间充质细胞7,8是包括肾脏在内的多个器官中肌成纤维细胞的重要来源9。endmt的特征是内皮细胞标志物(包括分化簇31(cd31))的丧失，以及间充质蛋白(包括α-平滑肌肌动蛋白(αsma)、波形蛋白和纤连蛋白)表达的获得7,8。

4、在威胁健康和生命的疾病中，ec是新血管形成的关键促成者10。ec中心代谢的扰乱促成了疾病表型11,12。肉碱棕榈酰转移酶1a(cpt1a)介导的脂肪酸氧化(fao)调节长出的血管的茎干中的ec增殖13-15。ec使用代谢物/前体用于其亚型分化的表观遗传调控，并通过其他细胞类型释放的代谢物维持交叉对话10,15。值得注意的是，endmt导致内皮细胞代谢的改变，这是一个研究热门领域16,17。例如，由endmt衍生的间充质细胞会对其代谢进行重编程，并表现出缺陷性脂肪酸代谢17。

5、已在几种慢性肾病的小鼠模型中分析了endmt对肾纤维化的促进作用5-7,18,19。zeisberg等人进行了初创性的实验，并报告了在单侧输尿管梗阻性肾病(uuo)的小鼠肾脏中，大约30-50％的成纤维细胞共表达ec标志物cd31以及成纤维细胞和肌成纤维细胞的标志物，如成纤维细胞特异性蛋白-1(fsp-1)和αsma19。不需要ec完全转化为间充质细胞类型，因为中间细胞类型足以激活促纤维发生途径。endmt可以通过自分泌和/或旁分泌机制在邻近细胞中诱导促纤维发生信号传导，从而有助于整体肾脏纤维化6,20,21。因此，靶向endmt可能具有用于治疗肾纤维化的治疗潜力6,19,22。

技术实现思路

1、糖皮质激素受体(gr)是在大多数细胞类型中普遍表达的核激素受体，在健康和疾病的许多状态中都是重要的。糖皮质激素受体(gr)在包括肾脏在内的多种组织中介导类固醇激素的作用。糖皮质激素在心血管疾病和肾脏疾病中的作用是复杂的。本公开的发明人鉴定了内皮gr在败血症23和动脉粥样硬化25模型中充当血管炎症的负调节因子。内皮gr的缺失可导致经典wnt信号传导通路的上调。这条通路在肾纤维化中也被上调。然而，尚不清楚内皮gr在肾脏纤维化的演变中是否有助于调控纤维发生过程。

2、基于本文呈现的工作，发明人展示了缺乏内皮gr的小鼠在糖尿病和非糖尿病条件下，表现出加速的肾纤维化。这种恶化的纤维化与异常的趋化因子和细胞因子重编程、增加的wnt信号传导和受抑制的脂肪酸氧化有关。本公开表明内皮gr是参与调节肾脏中的纤维化过程的关键分子。

3、本公开的一个方面提供了治疗有需要的受试者的病况或疾病的方法。所述方法可包括向受试者施用治疗有效量的il-6活性的抑制剂，其中所述病况或疾病选自器官纤维化、肾病、血脂异常、高血压、高脂血、高胆固醇血、心血管疾病、外周动脉疾病、动脉粥样硬化、冠状动脉病、冠心病和中风。在一个实施方案中，所述器官纤维化是肾纤维化。在一个实施方案中，所述肾病是糖尿病性肾病。

4、在本文所述的治疗方法的一些实施方案中，所述il-6活性的抑制剂是抗体或抗体的抗原结合片段。在一些实施方案中，该抑制剂是il-6中和抗体或其抗原结合片段，例如但不限于西鲁库单抗(sirukumab)、司妥昔单抗(siltuximab)或奥洛组单抗(olokizumab)，或其抗原结合片段。在一些实施方案中，所述抑制剂是靶向il-6受体的抗体或抗原结合片段，例如但不限于托珠单抗(tocilizumab)或萨瑞鲁单抗(sarilumab)或其抗原结合片段。

5、在本文所述的治疗方法的一些实施方案中，所述il-6活性的抑制剂提供反式信号传导的阻断，例如但不限于奥拉奇西普(olamkicept，fe999301)或其片段或变体。

6、在本文所述的治疗方法的一些实施方案中，所述il-6活性的抑制剂是细胞内信号传导的抑制剂，例如但不限于托法替尼(tofacitinib)或cpg-stat3sirna。

7、在本文所述的治疗方法的多种实施方案中，所述方法还包括向受试者施用有效治疗所述病况或疾病的一种或多种另外的药剂。

8、在一些实施方案中，所述一种或多种另外的药剂包括一种或多种以下项：降胆固醇药物、降血压疗法、抗炎药剂、抗血栓形成药剂、抗凝血剂、肾素-血管紧张素醛固酮系统的抑制剂(raas抑制剂)、β-肾上腺素能阻断剂、钙通道阻断剂、降血糖药物和/或wnt抑制剂。

9、在一些实施方案中，所述降胆固醇药物包括他汀类、贝特类(fibrates)和/或前蛋白转化酶枯草杆菌蛋白酶/kexin9型(pcsk9)的抑制剂。

10、在一些实施方案中，所述降血压疗法包括血管紧张素转化酶(ace)抑制剂和/或血管紧张素ii受体阻断剂(arb)。

11、在一些实施方案中，所述降血糖药物包括二甲双胍、胰岛素、葡萄糖依赖性促胰岛素多肽(gip)、和胰高血糖素样肽1(glp-1)和/或钠/葡萄糖共转运蛋白2(sglt2)抑制剂。

12、在一些实施方案中，所述wnt抑制剂包括具有根据式(i)的结构的化合物：

13、

14、其中x1和x2选自n和cr；

15、x3、x4、x5和x6之一为n，其它选自n和cr；

16、x7、x8、x9和x10之一为n，其它选自n和cr；

17、x11、x12、x13和x14之一为n，其它选自n和cr，且

18、r在每次出现时，独立地选自氢、卤素、氰基、甲基、二氟甲基和三氟甲基，或其药学上可接受的盐。

19、在本发明所述的治疗方法的多种实施方案中，所述受试者是人类。