用于改善狗的健康寿命的方法与流程

本发明涉及用于使用dna甲基化图谱来确定狗的健康状态的方法。特别地，本发明涉及基于由dna甲基化图谱确定的健康状态而为狗选择生活方式方案、膳食方案或治疗干预，或确定生活方式方案、膳食方案或治疗干预的功效的方法。

背景技术：

1、确定关于狗的健康的信息的能力是告知狗的总体健康和福祉所期望的。

2、众所周知，实足年龄是总体健康状态的主要指标，其中实足年龄的增加与健康状况的降低相关联。然而，取决于遗传、营养和生活方式的不同，个体衰老的速度可能比实足年龄慢或快。因此，实足年龄可能并不总是反映个体的衰老速率或健康状况降低的风险。另一方面，某一个体的生物学年龄(基于例如临床生物化学和细胞生物学量度)，与相同实足年龄的其他个体相比，可能会有所不同。用于确定生物学年龄的方法可能有助于比基于个体的实足年龄的预期更早地标识出处于年龄相关病症风险中的个体(参见例如wo2019/046725)。

3、然而，需要确定狗的生物学年龄并利用生物学年龄的测量来改善狗的健康结果的其他方法。

技术实现思路

1、本发明涉及用于基于dna甲基化图谱来量化狗的健康状态的方法。该方法能够通过评估来自狗的dna甲基化图谱来确定狗的死亡风险和/或健康寿命的概率。

2、评估狗的健康状态的现有方法基于dna甲基化和实足年龄之间的相关性来确定生物学年龄。计算动物的生物学年龄可包括确定与给定实足年龄的预期dna甲基化图谱相比的dna甲基化图谱。因此，这种方法基于使用实足年龄作为总体健康的主要指标。

3、相比之下，本发明考虑了dna甲基化图谱对死亡风险和/或健康寿命的概率的直接预测值。举例来说，给定的dna甲基化标志物可能不与实足年龄直接相关，但是可指示特定的病理状况，从而指示死亡风险增加和/或健康寿命减少的概率。因此，本方法可描述为识别狗的死亡风险和/或健康寿命的概率。因此，本发明的dna甲基化标志物和dna甲基化图谱不一定与实足年龄相关，但与狗的表型年龄和实足年龄之间的差异有关。

4、在第一方面，本发明提供了用于确定狗的死亡风险的方法；所述方法包括：a)提供来自从所述狗获得的样本的dna甲基化图谱；以及b)使用所述dna甲基化图谱来确定所述狗的死亡风险。

5、确定死亡风险可以是指确定狗与例如相同实足年龄、性别和品种的同等狗相比活的时间更长或更短的可能性。因此，本方法可确定狗相较于例如相同实足年龄、性别和品种的同等狗的寿命、健康跨度和/或长寿的概率。此外，用于改善狗的死亡风险和/或健康寿命的概率的方法可改善狗的可能寿命、健康跨度和/或长寿。

6、如本文所用，“寿命”可以指受试者活的时间长度(例如数年)。“健康跨度”可以指没有疾病的生命的时间长度(例如数年)。“长寿”可以指受试者活了超过其预期寿命的时间长度(例如数年)。

7、合适地，死亡风险可等同于狗的健康寿命的概率；其中死亡风险的降低等同于狗的更长健康寿命的概率增加，或者死亡风险的增加等同于狗的更长健康寿命的概率降低。死亡风险可表示为狗的确定年龄(即生物学年龄)和实足年龄之间的差异。例如，通过本方法确定的生物学年龄之间的差异相较于实足年龄的增加可指示狗的死亡风险增加。通过本方法确定的生物学年龄之间的差异相较于实足年龄的降低可指示狗的死亡风险降低。合适地，死亡风险和/或健康寿命的概率可描述为狗的生物学年龄。合适地，死亡风险和/或健康寿命的概率可描述为狗的表观遗传年龄。合适地，本发明的生物时钟可称为表观遗传时钟。

8、合适地，确定狗的生物学年龄大于其实足年龄指示较高的死亡风险。合适地，确定狗的生物学年龄小于其实足年龄指示死亡风险的降低。合适地，确定狗的生物学年龄大于其实足年龄指示更长健康寿命的概率降低。合适地，确定狗的生物学年龄小于其实足年龄指示更长健康寿命的概率增加。

9、合适地，本方法可用于基于狗的死亡风险和/或健康寿命的概率来确定狗的生物学年龄。

10、因此，在另一个方面，本发明提供了用于确定狗的生物学年龄的方法；所述方法包括：a)提供来自从所述狗获得的样本的dna甲基化图谱；以及b)使用所述dna甲基化图谱来确定所述狗的生物学年龄，其中所述dna甲基化图谱与所述狗的死亡风险和/或健康寿命的概率相关。

11、在所有本方法中，确定或改善狗的死亡风险和/或健康寿命的概率也适用于确定或改善狗的生物学年龄；其中使用与狗的死亡风险和/或健康寿命的概率相关的dna甲基化图谱来确定狗的生物学年龄。

12、在另一个方面，本发明提供了用于为狗选择生活方式方案、膳食方案或治疗干预的方法，所述方法包括：a)提供来自从所述狗获得的样本的dna甲基化图谱；b)使用所述dna甲基化图谱来确定所述狗的死亡风险和/或健康寿命的概率；以及c)基于步骤b)中确定的所述死亡风险而为所述狗选择合适的生活方式方案、膳食方案或治疗干预。

13、如本文所用，“为狗选择合适的生活方式方案、膳食方案或治疗干预”还可涵盖“为狗推荐生活方式方案、膳食方案或治疗干预”或“为狗提供推荐的生活方式方案、膳食方案或治疗干预”。

14、在另一方面，本发明提供了用于确定生活方式方案、膳食方案或治疗干预对改善狗的死亡风险和/或健康寿命的概率的功效的方法，所述方法包括：a)将生活方式方案、膳食方案或治疗干预应用于所述狗，其中已经根据本发明的前述方面选择所述生活方式方案、膳食方案或治疗干预；b)在将所述生活方式方案、膳食方案或治疗干预应用于所述狗一段时间后；使用来自从所述狗获得的样本的dna甲基化图谱来确定所述狗的死亡风险和/或健康寿命的概率；c)在遵循所述生活方式方案、膳食方案或治疗干预的所述时间段后，确定所述狗的所述死亡风险和/或健康寿命的概率是否存在变化。

15、在另一个方面，本发明提供了用于确定生活方式方案、膳食方案或治疗干预对改善狗的死亡风险和/或健康生命的概率的功效的方法，所述方法包括：a)使用来自从所述狗获得的样本的dna甲基化图谱来确定所述狗的死亡风险；b)将基于步骤a)中确定的所述死亡风险选择的生活方式方案、膳食方案或治疗干预应用于所述狗；c)在将生活方式方案、膳食方案或治疗干预应用于所述狗一段时间后；使用来自从所述狗获得的样本的dna甲基化图谱来确定所述狗的死亡风险；d)确定所述狗的所述死亡风险在步骤a)和步骤c)之间是否存在变化。

16、合适地，改善狗的死亡风险和/或健康寿命的概率可以指狗的生物学年龄和实足年龄之间的差异的减少，其中狗的生物学年龄大于其实足年龄。此外，改善狗的死亡风险和/或健康寿命的概率可以指保持或进一步增加狗的生物学年龄和实足年龄之间的差异，其中狗的生物学年龄小于其实足年龄。另选地，狗的死亡风险和/或健康寿命的概率的恶化可以指狗的生物学年龄和实足年龄之间的差异的增加，其中狗的生物学年龄大于其实足年龄。狗的死亡风险和/或健康寿命的概率的恶化还可以指狗的生物学年龄和实足年龄之间的差异的减少，其中狗的生物学年龄小于其实足年龄。

17、合适地，改善狗的死亡风险和/或健康寿命的概率可以指狗的生物学年龄和实足年龄之间的变化率的降低，其中狗的生物学年龄大于其实足年龄。例如，每增加1岁的实足年龄，狗的生物学年龄可能已经增加1.5岁。在生活方式和膳食方案干预后，变化率的降低使得每增加1岁的实足年龄狗的生物学年龄随后增加1.25岁，这可提供狗的死亡风险和/或健康寿命的概率的改善。

18、改善死亡风险和/或健康寿命的概率还可以指保持或增加狗的生物学年龄和实足年龄之间的变化率，其中狗的生物学年龄小于其实足年龄。例如，每增加1岁的实足年龄，狗的生物学年龄可能已经增加小于1岁(例如0.9岁)。在生活方式、膳食方案或治疗干预后，变化率可改变，使得每增加1岁的实足年龄狗的生物学年龄随后增加例如0.8岁或更少，这可提供狗的生物学年龄的改善。

19、用于确定生活方式方案、膳食方案或治疗干预对改善狗的死亡风险和/或健康寿命的概率的功效的本方法可有利地允许对生活方式方案、膳食方案或治疗干预对改善或保持狗的健康的有效性进行持续监测。这种方法的使用可有利地允许识别特别有效的生活方式方案、膳食方案或治疗干预。相比之下，如果基于狗的死亡风险和/或健康寿命的概率确定生活方式方案、膳食方案或治疗干预是无效的；则可实施替代的生活方式方案、膳食方案或治疗干预。

20、因此，本方法使得能够基于如从dna甲基化图谱所确定的狗的死亡风险和/或健康寿命的概率来为狗选择合适的生活方式方案、膳食方案或治疗干预。例如，通常基于狗的实足年龄推荐高度可消化和高质量的蛋白饮食。例如，可能会推荐，让狗在7、8岁左右改用老年饮食。然而，在本发明的上下文中，与狗的实足年龄相比，确定狗的死亡风险增加和/或健康寿命的概率降低(即生物学年龄增加)可允许确定让狗在更早的年龄改用老年饮食。相比之下，与狗的实足年龄相比，死亡风险降低和/或健康寿命的概率增加(即生物学年龄减少)的狗可能能够更长时间地继续享用成年饮食。

21、合适地，本方法可包括在确定与狗的实足年龄相比狗具有增加的死亡风险和/或降低的健康寿命的概率后，对狗选择和/或应用生活方式方案、膳食方案或治疗干预。

22、在另一个方面，本发明提供了用于预防或降低狗发展疾病的风险的方法；所述方法包括：

23、a)使用来自从所述狗获得的样本的dna甲基化图谱来确定所述狗的死亡风险和/或健康寿命的概率；其中对所述狗确定的所述死亡风险和/或健康寿命的概率与发展所述疾病的增加的可能性相关联；以及

24、b)基于步骤a)中确定的所述死亡风险和/或健康寿命的概率来为所述狗选择生活方式方案、膳食方案或治疗干预；

25、其中所述生活方式方案、膳食方案或治疗干预预防或降低所述狗发展所述疾病的风险。

26、合适地，所述疾病是年龄相关疾病。例如，年龄相关疾病骨关节炎、痴呆、认知功能障碍、糖尿病前状况、糖尿病、癌症、心脏病、肥胖症、胃肠道病症、失禁、肾病、少肌症、视力丧失、听力丧失、骨质疏松、白内障、脑血管疾病和/或肝病。

27、该方法还可任选地包括将生活方式方案、膳食方案或治疗干预施用于狗。合适地，生活方式方案可以是膳食干预或治疗方式。

28、在另一方面，本发明提供了用于选择适合接受抗衰老生活方式方案、膳食方案或治疗干预的狗的方法；所述方法包括：a)使用来自从所述狗获得的样本的dna甲基化图谱来确定所述狗的死亡风险和/或健康寿命的概率；b)如果与狗的实足年龄相比，所述狗具有增加的死亡风险和/或降低的健康寿命的概率，则将所述狗选择为适合接受抗衰老生活方式方案、膳食方案或治疗干预。

29、合适地，虽然抗衰老生活方式方案、膳食方案或治疗干预对于基于实足年龄的狗可能是有效的，但当应用于与其实足年龄相比具有增加的死亡风险和/或降低的健康寿命的概率的狗时，其可能是特别有效的。因此，本方法可有利地使得能够选择对抗衰老生活方式方案、膳食方案或治疗干预具有增加的应答可能性或改善的应答量的狗。

30、生活方式方案、膳食方案或治疗干预可基于与狗的实足年龄相比狗具有增加的死亡风险和/或降低的健康寿命的概率(即增加的生物学年龄)的确定来选择。

31、生活方式方案、膳食方案或治疗干预可以是膳食干预。膳食干预可以是热量限制饮食、老年饮食或低蛋白饮食。

32、dna甲基化图谱可能与以下项的生物学年龄增加相关联：(i)组织；(ii)器官；或(iii)生理系统，诸如免疫系统、胃肠系统、泌尿系统、肌肉系统、心血管系统和/或神经系统。

33、本发明还提供了用于降低狗的死亡风险和/或增加狗的健康寿命的概率的膳食干预，其中将膳食干预施用于狗，其中死亡风险和/或健康寿命的概率通过本发明的方法确定。

34、本发明进一步涉及膳食干预在降低狗的死亡风险和/或增加狗的健康寿命的概率中的用途，其中将膳食干预施用于狗，其中死亡风险和/或健康寿命的概率通过本发明的方法确定。

35、在另一方面，本发明提供了计算机可读介质，该计算机可读介质包括指令，这些指令在被执行时使一个或多个处理器执行本发明的方法。

36、在另一方面，本发明提供了用于确定狗的死亡风险的计算机系统；所述计算机系统被编程为使用所述狗的dna甲基化图谱来确定所述狗的死亡风险。

37、在另一方面，本发明提供了用于为狗选择合适的生活方式方案、膳食方案或治疗干预的计算机系统，所述计算机系统被编程为执行以下步骤中的一者或多者：a)使用来自所述狗的dna甲基化图谱来确定所述狗的死亡风险；以及b)基于步骤a)中确定的所述死亡风险而为所述狗选择合适的生活方式方案、膳食方案或治疗干预。

38、在另一方面中，本发明提供了用于确定生活方式方案、膳食方案或治疗干预对改善狗的死亡风险的功效的计算机系统，所述计算机系统被编程为执行以下步骤中的一者或多者：a)使用来自在所述生活方式方案、膳食方案或治疗干预之前从所述狗获得的样本以及在所述生活方式方案、膳食方案或治疗干预之后从所述狗获得的样本的dna甲基化图谱来确定所述狗的死亡风险；以及b)在已经应用所述生活方式方案、膳食方案或治疗干预之前和之后确定所述狗的所述死亡风险在从所述狗获得的所述样本之间是否存在变化。

39、在另一方面，本发明提供了用于确定狗将受益于抗衰老生活方式方案、膳食方案或治疗干预的可能性的计算机系统；所述计算机系统被编程为执行以下步骤中的一者或多者：a)使用来自从所述狗获得的样本的dna甲基化图谱来确定所述狗的死亡风险；b)如果与狗的实足年龄相比，所述狗具有增加的死亡风险，则将所述狗标识为可能对抗衰老生活方式方案、膳食方案或治疗干预有反应。

40、在另一方面，本发明提供了计算机程序产品，所述计算机程序产品包括计算机可实施指令，所述计算机可实施指令用于使可编程计算机使用狗的dna甲基化图谱来确定所述狗的死亡风险。

41、在另一方面，本发明提供了计算机程序产品，所述计算机程序产品包括计算机可实施指令，所述计算机可实施指令用于使可编程计算机使用来自狗的dna甲基化图谱来确定所述狗的死亡风险；以及基于使用dna甲基化图谱来确定的所述死亡风险而为所述狗选择合适的生活方式方案、膳食方案或治疗干预。

42、在另一方面，本发明提供了计算机程序产品，所述计算机程序产品包括计算机可实施指令，所述计算机可实施指令用于使可编程计算机：a)使用来自在生活方式方案、膳食方案或治疗干预之前从狗获得的样本以及在所述生活方式方案、膳食方案或治疗干预之后从所述狗获得的样本的dna甲基化图谱来确定所述狗的死亡风险；以及b)在已经应用所述生活方式方案、膳食方案或治疗干预之前和之后确定所述狗的所述死亡风险在从所述狗获得的所述样本之间是否存在变化。

43、在另一方面，本发明提供了计算机程序产品，所述计算机程序产品包括计算机可实施指令，所述计算机可实施指令用于使可编程计算机：a)使用来自从狗获得的样本的dna甲基化图谱来确定所述狗的死亡风险；以及b)如果与狗的实足年龄相比，所述狗具有增加的死亡风险，则将所述狗标识为可能对抗衰老生活方式方案、膳食方案或治疗干预有反应。

44、有利地，本发明可允许基于多个器官系统和功能的标志物来确定死亡风险和/或健康寿命的概率。因此，本方法可有利地涵盖了一系列潜在的器官功能障碍。

45、评价狗的死亡风险和/或健康寿命的概率允许人们测试动物福祉的几个方面。首先，它可预测该动物是否更可能需要膳食或基于补充剂的干预。它还可用来测试膳食或基于补充剂的干预对衰老的功效。