一种丙磺舒的精制工艺的制作方法

本发明涉及一种丙磺舒的精制工艺，属于丙磺舒粗品精制。

背景技术：

1、丙磺舒为白色结晶性粉末。熔点198-201℃。在丙酮中溶解，略溶于乙醇或氯仿，几乎不溶于水。溶于稀氢氧化钠溶液，在稀酸中几乎不溶。无臭，味微苦。它是一种抗痛风药物及抗生素治疗的辅助用药。

2、丙磺舒除了其治疗慢性痛风的作用之外，它还能显著地优化各种β-内酰胺类抗生素的药代动力学特性。目前，已经有丙磺舒和氨苄西林组成的复方制剂在临床上使用。丙磺舒（钠）与各类 β- 内酰胺类抗生素的联合应用[1]，不仅能大幅度地减少相应抗生素的用量，从而降低抗生素不良反应的发生率，而且也能增加抗生素的治疗依从性，并且能降低耐药细菌的选择。开发丙磺舒与各类 β- 内酰胺类抗生素的联合应用，有着极其重要的临床价值，对减少抗生素使用、缓解细菌耐药也有非常积极的社会意义。

3、改进精制或纯化工艺，提高活性物纯度，控制杂质水平，对提升药物质量和安全性有很重要的意义。目前对丙磺舒精制工艺研究并不深入，传统工艺如《全国原料药工艺汇编》[2]收录精制方法为乙醇重结晶法。经实验证明该工艺可去除丙磺舒粗品中部分有机杂质，如对羧基苯磺酰胺、对羧基苯磺酸、溴丙烷、丙磺舒乙酯、丙磺舒丙酯。但对粗品中单取代杂质、无机盐杂质去除能力有限；专利cn201210522104.x[3]提供了一种丙磺舒纯化的方法，利用碱溶酸析的操作，在纯水环境中纯化丙磺舒粗品。经实验证明该纯化方法对去除无机杂质和部分有机杂质，如氯化钠、醋酸钠、对羧基苯磺酰胺、单取代杂质效果是不错的，也控制了有机溶媒的使用，节约了生产成本，但是存在诸多弊端：①该方法对大部分不溶于水的有机杂质去除能力较弱，如丙磺舒乙酯、丙磺舒丙酯等，尤其是去除溴丙烷残留能力极弱，导致有害物质残留超标；②该方法采用碱性溶解、二次酸析的操作，对析出终点与丙磺舒非常接近的如4-羧基-n-丙基苯磺酰胺清除不彻底，非常容易与丙磺舒一起析出；③该方法在纯水中析出，在接近酸析终点时，丙磺舒会大量析出，导致极易包裹其他杂质，包括无机盐杂质；④该方法采用析晶溶剂为纯水，而丙磺舒难溶于水，在水中析出结晶晶体很小，离心和烘干操作时去除母液较难，导致母液中杂质残留在丙磺舒中。

技术实现思路

1、本发明的目的是在于提供一种丙磺舒的精制工艺，其采用酸析结晶分离和混合溶剂析晶纯化两步精制，杂质去除能力得到极大提升；工艺参数易于控制，溶剂比减小，批产量大大扩大；精制后丙磺舒为白色结晶体，外观性状和质量得到了极大的提升，hplc纯度≥99.9％，未知单一杂质≤0.10％。

2、本发明的技术方案是这样实现的：一种丙磺舒的精制工艺，其特征在于：采用酸析结晶分离和混合溶剂析晶纯化两步精制工艺，具体步骤如下：

3、(1)将丙磺舒粗品投入到装有1-1.05倍摩尔碱性物质和4-8倍重量纯化水的精制釜中，搅拌升温至使丙磺舒粗品全部溶解；

4、(2)加入1-5%采用纯化水湿润后的活性炭，保温脱色30-40mins；

5、(3)将料液趁热经过滤器压入结晶釜，并采用纯化水对精制釜和管道进行冲洗，经过滤器一并压入结晶釜中；

6、(4)控制结晶釜内料液温度，滴加40-60%醋酸水溶液，调解反应液ph值至4.0-6.0析出白色固体，将结晶釜内温度降至10-20℃，静置析晶1-2小时；然后将滤液放入离心机甩滤，用2倍重量的纯化水洗涤滤饼，继续甩干，离心结束收集湿品；

7、(5)将步骤（4）湿品加入到装有4-8倍重量比混合溶剂的精制釜中，升温至湿品溶解，加入1-5%活性炭，回流脱色30-40mins。

8、（6）将料液趁热经过滤器压入析晶釜，并采用混合溶剂对精制釜和管道进行冲洗，经过滤器一并压入析晶釜中；

9、（7）低速搅拌下，将析晶釜内温缓慢降温至0-10℃以下，静置析晶2小时以上，然后将滤液放入离心机甩滤，离心结束收集湿精品，湿精品进行干燥处理，制备得到丙磺舒精品。

10、所述的步骤(1)中的碱性物质为无机碱、有机碱，优选氢氧化钠、氢氧化钾；丙磺舒粗品与纯化水的重量比为1:4-8，丙磺舒与碱性物质摩尔比为1：1-1.05；碱性物质与丙磺舒粗品的摩尔比为1.0-1.05，优选1.02；水和丙磺舒粗品的质量比为4-6倍，优选5倍。

11、所述的步骤(2)中活性炭与丙磺舒粗品重量比为0.01-0.05:1，脱色温度为70-80℃，脱色时间为30-40mins；活性炭用量优选3%。

12、所述的步骤(3)中将料液趁热经过滤器压入结晶釜，过滤温度为55-65℃。

13、所述的步骤(4)中控制结晶釜内料液温度为50-60℃；醋酸水溶液浓度优选50%。

14、所述的步骤(5)中混合溶剂为纯化水和无水乙醇，无水乙醇质量浓度为70-90%，优选80%。

15、所述的步骤(5)中混合溶剂的溶剂比为4-8倍质量比，优选5倍。活性炭用量优选3%。

16、所述的步骤(6)中将料液趁热经过滤器压入析晶釜，料温温度为65-75℃；混合溶剂用量为溶解用量的1-10%，优选5%。

17、所述的步骤(7)低速搅拌，搅拌速度为5-10转/分钟，将析晶釜内温缓慢降温，降温速率为0.5-1℃/分钟。

18、步骤(7)中所述的低速搅拌下，低速搅拌的转速为10-20r/min。

19、步骤(7)中所述的将析晶釜内温缓慢降温至0-10℃以下，降温速率为0.5-1.0℃/min；

20、步骤(7)中所述的降温至0-10℃以下，静置析晶2小时以上，析晶终点为0-10℃，析晶时间为2h以上；

21、步骤(7)中所述的湿精品进行干燥处理，干燥条件为减压干燥，真空度-0.08-0.09mpa、温度45-50℃。

22、本发明积极效果是：

23、(1)本发明所述的丙磺舒的精制工艺，工艺参数可控，生产过程简易，所得丙磺舒精品收率及纯度得到极大的提高，产品晶型好。

24、(2)本发明所述的丙磺舒的精制工艺，采用酸析结晶分离和混合溶剂析晶纯化两步精制，杂质去除能力得到极大提升，无机杂质、有机杂质残留基本上完全去除。

25、(3)采用本发明所述的工艺进行精制，精制后的丙磺舒hplc纯度不低于99.9％，杂质不超过0.10％。

1.一种丙磺舒的精制工艺，其特征在于：采用酸析结晶分离和混合溶剂析晶纯化两步精制工艺，具体步骤如下：

2.根据权利要求1所述的一种丙磺舒的精制工艺，其特征在于所述的步骤(1)中的丙磺舒粗品与纯化水的重量比为1:4-8，丙磺舒与碱性物质摩尔比为1：1-1.05。

3.根据权利要求1所述的一种丙磺舒的精制工艺，其特征在于：所述的步骤(2)中活性炭与丙磺舒粗品重量比为0.01-0.05:1，脱色温度为70-80℃，脱色时间为30-40mins。

4.根据权利要求1所述的一种丙磺舒的精制工艺，其特征在于所述的步骤(3)中将料液趁热经过滤器压入结晶釜，过滤温度为55-65℃。

5.根据权利要求1所述的一种丙磺舒的精制工艺，其特征在于所述的步骤(4)中控制结晶釜内料液温度为50-60℃。

6.根据权利要求1所述的一种丙磺舒的精制工艺，其特征在于所述的步骤(5)中混合溶剂为纯化水和无水乙醇，无水乙醇质量浓度为70-90%。

7.根据权利要求1所述的一种丙磺舒的精制工艺，其特征在于所述的步骤(5)中混合溶剂的溶剂比为4-8倍质量比。

8.根据权利要求1所述的一种丙磺舒的精制工艺，其特征在于所述的步骤(6)中将料液趁热经过滤器压入析晶釜，料温温度为65-75℃。

9.根据权利要求1所述的一种丙磺舒的精制工艺，其特征在于所述的步骤(7)低速搅拌，搅拌速度为5-10转/分钟，所述将析晶釜内温缓慢降温，降温速率为0.5-1℃/分钟。