替卡格雷的合成方法与流程

本发明涉及有机合成领域，特别是涉及有机药物合成领域，更为具体的说是涉及一种替卡格雷的合成方法。

背景技术：

1、替卡格雷，化学名称为(1s,2s,3r,5s)-3-[7-[(1r,2s)-2-(3,4-二氟苯基)环丙氨基]-5-(硫丙基)-3h-[1,2,3]三唑[4,5-d]嘧啶-3-基]-5-(2- 羟基乙氧基)环戊烷-1,2-二醇，其化学结构如下式所示：

2、。

3、作为一种口服型的选择性p2y12 受体抑制剂，替卡格雷在预防adp介导的血小板激活和集聚，降低心血管疾病死亡概率中的作用已经得到业内的普遍认可。临床上，替卡格雷能够显著降低心肌梗死和中风的患者的急性冠状动脉综合征（acs）以及心肌梗死（mi）的历史速率。

4、目前现有技术中合成替卡格雷的方法可以归结为两类：

5、一类是以化合物a、化合物b、化合物c、化合物d为原料，通过氨化、重氮化再卤代等步骤合成替卡格雷，其合成路线图如下：

6、

7、另一类则是通过改变化合物a的结构，在其羟基处直接形成羟乙基片段，从而无需化合物c的参与，通过依次与化合物b和化合物d对接形成目标化合物替卡格雷，其合成路线如下：

8、。

9、上述两种方法均有一定的劣势：

10、譬如在第一类方法中，由于需要先将卤取代转为氨基取代然后再转为卤取代，所以必然会增加工艺的复杂程度和产物总收率，同时该合成步骤中采用2-(((三氟甲基)磺酰基)氧基)乙酸甲酯作为引入羟乙基的试剂，物料成本高，而且反应收率仅为42%。

11、第二类方法通过改变化合物a的结构，直接使用带羟乙基的化合物作为原料，从而避免了2-(((三氟甲基)磺酰基)氧基)乙酸甲酯的使用。但是，在后续反应过程中，原料中的羟乙基容易发生脱落，造成大量杂质的生成，这些杂质难以纯化除去，并通过后续反应传导，使得最终产物中目标化合物杂质含量高，目标化合物收率低，并且由于这些杂质与目标化合物分离困难，这就极大影响了替卡格雷工业化产品质量。

12、因此，研究并开发新的替卡格雷合成路线就成为药物合成领域技术人员研发的重点、难点和热点。

技术实现思路

1、本发明针对现有技术中替卡格雷合成中存在的工艺复杂、杂质难以去除等问题，提供了一种新的替卡格雷的合成方法，该方法将化合物iv与二元酸乙烯酯对接得到化合物ⅴ后，再与化合物ⅵ对接，得到目标化合物ⅶ（替卡格雷）；

2、

3、本发明跳脱出现有技术中羟乙基连接的思路，通过二元酸乙烯酯与化合物iv反应，可以在连接羟乙基结构片段的同时完成氧杂环开环，同步实现了目标替卡格雷化合物中环戊烷基上三个目标取代基的形成，进一步与化合物vi对接，形成目标化合物替卡格雷。极大简化了替卡格雷合成的步骤和工艺流程。

4、进一步优选地，所述二元酸乙烯酯任意地选自碳酸乙烯酯，硫酸乙烯酯，亚硫酸乙烯酯中的一种。

5、进一步地，本发明还公开了所述化合物iv与二元酸乙烯酯在碱存在下进行反应。

6、优选地，本发明进一步公开了参与化合物ⅳ与二元酸乙烯酯对接反应的碱任意地选自碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钾、氢氧化钠、叔丁醇钾、叔丁醇钠、甲醇钠、三乙胺、二异丙基胺中的一种或几种；其中，进一步优选地，所述碱为叔丁醇钾。

7、在一个优选的技术方案中，所述化合物ⅳ、碱与二元酸乙烯酯的摩尔比为1：（1~3）：（1~2）；其中，进一步优选的方案是，化合物ⅵ、碱与二元酸乙烯酯的摩尔比为1：1.2：1.2。

8、作为一种优选的技术方案，在本发明中还进一步公开了所述化合物ⅴ与化合物ⅵ的摩尔比为1：（1~1.2）；其中，进一步优选的是，化合物ⅴ与化合物ⅵ的摩尔比为1：1.05。

9、同时，本发明还公开了化合物v与化合物vi在缚酸剂的存在下进行反应，所述缚酸剂为有机碱，进一步优选地，有机碱任意地选自三乙胺，二异丙基胺，二甲胺中的一种。

10、作为一种优选的技术方案，本发明还进一步公开包括有产物检测步骤，即在化合物iv与二元酸乙烯酯反应产物中检测化合物iv的含量，并根据检测结果，补加二元酸乙烯酯至化合物iv无残余。

11、当然，这个过程可以是反复的，以保证化合物iv完全反应，从而简化后续的纯化难度。

12、优选地，上述化合物iv的检测方式采用液相检测法。

13、进一步地，在本发明中还公开了所述化合物iv是由化合物ⅰ和化合物ⅱ为原料，经对接反应得到化合物ⅲ后，再进一步与亚硝酸盐反应构建氮杂环得到；

14、

15、在化合物iv的合成中，我们直接选择了氨基作为嘧啶环取代基，从而不需要额外的硝基还原步骤，合成工艺、流程更加简单，且该合成思路下产物收率高，满足工业化推广的需要。

16、在一个优选的技术方案中化合物i与化合物ⅱ的摩尔比为1：（1~1.5）；其中，进一步优选地，化合物i与化合物ⅱ的摩尔比为1：1.1。

17、同时，本发明还进一步公开了化合物i与化合物ⅱ反应的最佳反应温度为70~80℃。

18、优选地，在化合物i与化合物ii的反应过程中需要有机碱做缚酸剂，所述有机碱任意选自三乙胺，二异丙基胺，二甲胺中的一种。

19、作为一种优选的技术方案，化合物ⅲ与亚硝酸盐的摩尔比为1：（1~1.5）；其中进一步优选的是，化合物ⅲ与亚硝酸盐的摩尔比为1：1.05。

20、优选地，所述亚硝酸盐为亚硝酸钠或亚硝酸钾中的一种。

21、本发明创造性的提供了一种替卡格雷合成的新思路，采用后对接的方式以减少杂质。同时，通过检测产物中化合物iv的剩余情况，并调整二元酸乙烯酯加入量，能够最大程度上保证反应完全进行，减小反应后的纯化难度。

22、采用本发明公开的合成思路和合成方法，不仅工艺简单，而且条件温和，同时合成成本相较于现有技术中的合成方法来说更低，是适合于工业化推广的新的合成方法。

1.替卡格雷的合成方法，其特征是：该方法将化合物iv与二元酸乙烯酯对接得到化合物ⅴ后，再与化合物ⅵ对接，得到目标化合物ⅶ（替卡格雷）；

2.根据权利要求1所述的替卡格雷的合成方法，其特征是：所述二元酸乙烯酯任意地选自碳酸乙烯酯，硫酸乙烯酯，亚硫酸乙烯酯中的一种。

3.根据权利要求1所述的替卡格雷的合成方法，其特征是：所述化合物iv与二元酸乙烯酯在碱存在下进行反应，优选地，参与化合物ⅳ与二元酸乙烯酯对接反应的碱任意地选自碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钾、氢氧化钠、叔丁醇钾、叔丁醇钠、甲醇钠、三乙胺、二异丙基胺中的一种或几种；其中，进一步优选地，所述碱为叔丁醇钾；

4.根据权利要求1所述的替卡格雷的合成方法，其特征是：所述化合物ⅴ与化合物ⅵ的摩尔比为1：（1~1.2）；其中，进一步优选的是，化合物ⅴ与化合物ⅵ的摩尔比为1：1.05。

5.根据权利要求1所述的替卡格雷的合成方法，其特征是：化合物v与化合物vi在缚酸剂的存在下进行反应，所述缚酸剂为有机碱，进一步优选地，有机碱任意地选自三乙胺，二异丙基胺，二甲胺中的一种。

6.根据权利要求1所述的替卡格雷的合成方法，其特征是：还包括有产物检测步骤，在化合物iv与二元酸乙烯酯反应产物中检测化合物iv的含量，并根据检测结果，补加二元酸乙烯酯至化合物iv无残余；优选地，采用液相检测法。

7.根据权利要求1所述的替卡格雷的合成方法，其特征是：所述化合物iv是由化合物ⅰ和化合物ⅱ为原料，经对接反应得到化合物ⅲ后，再进一步与亚硝酸盐反应构建氮杂环得到；

8.根据权利要求7所述的替卡格雷的合成方法，其特征是：各步骤中原料的混合摩尔比分别优选为：

9.根据权利要求7所述的替卡格雷的合成方法，其特征是：在化合物i与化合物ii的反应过程中需要有机碱做缚酸剂，所述有机碱任意选自三乙胺，二异丙基胺，二甲胺中的一种。

10.根据权利要求7所述的替卡格雷的合成方法，其特征是，优选以下任意一个或多个条件：