一种具有抗肿瘤协同作用的肝素-己二酰肼-青蒿琥酯接枝共聚物及其制备方法和应用

1.一种具有抗肿瘤协同作用的肝素-己二酰肼-青蒿琥酯接枝共聚物，其特征在于，具有通式ⅰ所示结构：

2.一种权利要求1所述的具有抗肿瘤协同作用的肝素-己二酰肼-青蒿琥酯接枝共聚物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：

3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于：所述肝素按二糖单元计，与己二酰肼的摩尔比为1:(1～20)；所述肝素按二糖单元计，与1-乙基-3-(3-二甲基氨丙基)碳二亚胺盐酸盐和n-羟基琥珀酰亚胺的摩尔比为1:(1～20):(1～40)；所述肝素-己二酰肼中间物:青蒿琥酯的摩尔比为1:(1～20)；所述青蒿琥酯、1-乙基-3-(3-二甲基氨丙基)碳二亚胺盐酸盐和4-二甲氨基吡啶的摩尔比为1:(1～6):(0.1～1)；所述甲酰胺与无水乙醇的体积比为1:(3～9)；所述水-n,n-二甲基甲酰胺混合溶剂中水与n,n-二甲基甲酰胺的体积比为1:(1～10)。

4.根据权利要求2或3所述的制备方法，其特征在于，所述聚合反应在搅拌条件下进行，所述肝素或青蒿琥酯的活化时间为0.5～12h；所述聚合反应的时间为2～48h；所述弱碱性pbs的ph值为7.5～9.5。

5.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)所述聚合反应后，还包括将所得反应液依次用nacl溶液、去离子水进行超滤或透析纯化；步骤(2)所述聚合反应后，还包括将所得反应液依次用乙醇-水溶液、nacl溶液、去离子水进行超滤或透析纯化。

6.根据权利要求5所述透析方法，其特征在于：所述透析用透析袋或超滤管的截留分子量为1～3kda；所述nacl溶液浓度为0.1～0.5m；所述乙醇-水溶液中无水乙醇与水的体积比为(0.2～3):1；所述纯化后产物应进行膜过滤和冷冻干燥；所述膜过滤用膜的孔径为0.45μm。

7.一种包载索拉非尼的聚合物纳米粒，其特征在于，所述聚合物纳米粒由权利要求1所述的肝素-己二酰肼-青蒿琥酯接枝共聚物或权利要求2～9任意一项所述制备方法得到的肝素-己二酰肼-青蒿琥酯接枝共聚物在水性介质中自组装形成，所述包载索拉非尼的聚合物纳米粒中索拉非尼的质量含量为1～24％。

8.根据权利要求7所述的包载抗肿瘤小分子药的聚合物纳米粒的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：将所述肝素-己二酰肼-青蒿琥酯接枝共聚物与抗肿瘤小分子药溶解于有机溶剂中，然后将所得混合溶液滴入水性溶剂中搅拌，再依次透析、膜过滤和冷冻干燥，得到所述包载抗肿瘤小分子药的聚合物纳米粒。

9.根据权利要求8所述的制备方法，其特征在于，所述抗肿瘤小分子药包括但不限于索拉非尼、阿霉素、紫杉醇；所述肝素-己二酰肼-青蒿琥酯接枝共聚物与抗肿瘤小分子药的质量比为1:(0.1～0.3)；所述有机溶剂包括二甲基亚砜、n,n-二甲基甲酰胺、甲酰胺、二氯甲烷；所述水系溶剂包括蒸馏水、去离子水或pbs、生理盐水；所述有机溶剂与水系溶剂的体积比为1:(1～20)；所述搅拌时间为20～90min；所述透析用透析袋的截留分子量为1～8kda，透析液为水，透析时间为1天，所述膜过滤用膜的孔径为0.45μm。

10.权利要求7所述的包载抗肿瘤药物的聚合物纳米粒或权利要求8～9任意一项所述制备方法得到的包载抗肿瘤药物的聚合物纳米粒在制备抗肿瘤药治疗中的应用。