P2X3调节剂的制作方法

背景技术：

1、p2x嘌呤受体是由细胞外腺苷三磷酸(atp)激活的离子通道家族。嘌呤受体涉及多种生物学功能。p2x3受体亚基是该家族的成员。它最初是从大鼠背根神经节克隆的。chen等人，nature,vol.377,pp.428-431(1995)。大鼠和人p2x3的核苷酸和氨基酸序列现在都是已知的。lewis等人，nature,vol.377,pp.432-435(1995)；和garcia-guzman等人，brainres.mol.brain res.,vol.47,pp.59-66(1997)。

2、鉴于前述内容，需要新的p2x3受体调节剂来治疗与p2x3受体相关的各种病症。

技术实现思路

1、本公开提供了例如作为p2x3调节剂的化合物和组合物、以及它们作为药剂的用途、它们的制备方法、以及包含所公开的化合物作为至少一种活性成分的药物组合物。本公开还提供了所公开的化合物作为药物和/或在制备用于温血动物如人类中p2x3调节的药物中的用途。在一些实施方案中，p2x3调节剂是p2x3拮抗剂。

2、在一方面，提供了式(i)的p2x3调节剂化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物：

3、

4、其中：

5、x为c(r2)或n；

6、y为c(r2)或n；

7、z为键、ch2或o；

8、r1选自氢、氘、c3-c6烷基、c2-c6烯基、c2-c6炔基、c1-c6卤代烷基、c3-c6环烷基、-or7、-n(r7)2、-c(＝o)r8、-c(＝o)or7、-c(＝o)n(r7)2、-nr7c(＝o)r8、-nr10s(＝o)2r8、-s(＝o)2r8和-s(＝o)2n(r7)2；

9、r2各自独立地选自氢、氘、卤素、-cn、c1-c6烷基、c2-c6烯基、c2-c6炔基、c1-c6卤代烷基、c1-c6烷氧基和c3-c6环烷基；

10、r3选自氢、氘、卤素、-cn、c1-c6烷基、c2-c6烯基、c2-c6炔基、c1-c6卤代烷基、c3-c6环烷基、-or7、-n(r7)2、-c(＝o)r8、-c(＝o)or7、-c(＝o)n(r7)2、-nr7c(＝o)r8、-nr10s(＝o)2r8、-s(＝o)2r8和-s(＝o)2n(r7)2；r4各自独立地选自氘、卤素、-cn、c1-c6烷基、c2-c6烯基、c2-c6炔基、c1-c6卤代烷基、c1-c6烷氧基和c3-c6环烷基；或两个r4结合形成桥连的杂环烷基环；

11、r5为-c(＝o)n(r9)(r10)、-c(＝o)or9、-s(＝o)r15、-s(＝o)2r15、-s(＝o)(＝nh)r15、-c2-c9杂环烷基-n(r9)(r10)或-c1-c6卤代烷基-n(r9)(r10)；

12、r6选自-c(＝o)or11、-c(＝o)r11和-c(＝o)n(r12)(r13)；

13、r7各自独立地选自氢、氘、c1-c6烷基和c1-c6卤代烷基；

14、r8各自独立地选自c1-c6烷基；

15、r9、r10、r12和r13独立地选自氢、氘和c1-c6烷基；

16、r11为c1-c6烷基或-c1-c6烷基-o-c1-c6烷基；

17、r14为c1-c6烷基；

18、r15为c1-c6烷基；

19、n为0、1、2或3；

20、p为1、2或3；并且

21、q为0、1、2、3或4。

22、在一些实施方案中，提供了一种式(i)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中r1为c1-c6卤代烷基。在一些实施方案中，提供了一种式(i)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中r1为-or7。在一些实施方案中，提供了一种式(i)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中r7为c1-c6烷基。在一些实施方案中，提供了一种式(i)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中r3为卤素。在一些实施方案中，提供了一种式(i)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中r3为c1-c6烷基。在一些实施方案中，提供了一种式(i)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中r4各自独立地选自卤素、c1-c6烷基和c1-c6烷氧基。

23、在一些实施方案中，提供了一种式(i)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其具有式(ia)的结构：

24、

25、在一些实施方案中，提供了一种式(i)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其具有式(ia')的结构：

26、

27、在一些实施方案中，提供了一种式(i)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其具有式(ia")的结构：

28、

29、在另一方面，提供了一种式(ii)的p2x3调节剂化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。

30、

31、其中：

32、x为c(r2)或n；

33、y为c(r2)或n；

34、z为键、ch2或o；

35、r1选自氢、氘、卤素、c1-c6烷基、c2-c6烯基、c2-c6炔基、c1-c6卤代烷基、c3-c6环烷基、-or7、-n(r7)2、-cn、-c(＝o)r8、-c(＝o)or7、-c(＝o)n(r7)2、-nr7c(＝o)r8、-nr10s(＝o)2r8、-s(＝o)2r8和-s(＝o)2n(r7)2；r2各自独立地选自氢、氘、卤素、-cn、c1-c6烷基、c2-c6烯基、c2-c6炔基、c1-c6卤代烷基、c1-c6烷氧基和c3-c6环烷基；

36、r3选自氘、c3-c6烷基、c2-c6烯基、c2-c6炔基、c1-c6卤代烷基、c3-c6环烷基、-n(r7)2、-cn、-c(＝o)r8、-c(＝o)or7、-c(＝o)n(r7)2、-nr7c(＝o)r8、-nr10s(＝o)2r8、-s(＝o)2r8和-s(＝o)2n(r7)2；

37、r4各自独立地选自氘、卤素、-cn、c1-c6烷基、c2-c6烯基、c2-c6炔基、c1-c6卤代烷基、c1-c6烷氧基和c3-c6环烷基；或两个r4结合形成桥连的杂环烷基环；

38、r5为-c(＝o)n(r9)(r10)、-c(＝o)or9、-s(＝o)r15、-s(＝o)2r15、-s(＝o)(＝nh)r15、-c2-c9杂环烷基-n(r9)(r10)或-c1-c6卤代烷基-n(r9)(r10)；

39、r6选自-c(＝o)or11、-c(＝o)r11和-c(＝o)n(r12)(r13)；

40、r7各自独立地选自氢、氘、c1-c6烷基和c1-c6卤代烷基；

41、r8各自独立地选自c1-c6烷基；

42、r9、r10、r12和r13独立地选自氢、氘和c1-c6烷基；

43、r11为c1-c6烷基或-c1-c6烷基-o-c1-c6烷基；

44、r14为c1-c6烷基；

45、r15为c1-c6烷基；

46、n为0、1、2或3；

47、p为1、2或3；并且

48、q为0、1、2、3或4。

49、在一些实施方案中，提供了一种式(ii)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其具有式(iia)的结构：

50、

51、在一些实施方案中，提供了一种式(iia)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其具有式(iia')的结构：

52、

53、在一些实施方案中，提供了一种式(ii)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其具有式(iia")的结构：

54、

55、在另一方面，提供了一种式(iii)的p2x3调节剂化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。

56、

57、其中：

58、x为c(r2)或n；

59、y为c(r2)或n；

60、z为ch2或o；

61、r1选自氢、氘、卤素、c1-c6烷基、c2-c6烯基、c2-c6炔基、c1-c6卤代烷基、c3-c6环烷基、-or7、-n(r7)2、-cn、-c(＝o)r8、-c(＝o)or7、-c(＝o)n(r7)2、-nr7c(＝o)r8、-nr10s(＝o)2r8、-s(＝o)2r8和-s(＝o)2n(r7)2；r2各自独立地选自氢、氘、卤素、-cn、c1-c6烷基、c2-c6烯基、c2-c6炔基、c1-c6卤代烷基、c1-c6烷氧基和c3-c6环烷基；

62、r3选自氢、氘、卤素、-cn、c1-c6烷基、c2-c6烯基、c2-c6炔基、c1-c6卤代烷基、c3-c6环烷基、-or7、-n(r7)2、-c(＝o)r8、-c(＝o)or7、-c(＝o)n(r7)2、-nr7c(＝o)r8、-nr10s(＝o)2r8、-s(＝o)2r8和-s(＝o)2n(r7)2；r4各自独立地选自氘、卤素、-cn、c1-c6烷基、c2-c6烯基、c2-c6炔基、c1-c6卤代烷基、c1-c6烷氧基和c3-c6环烷基；或两个r4结合形成桥连的杂环烷基环；

63、r5为-c(＝o)n(r9)(r10)、-c(＝o)or9、-s(＝o)r15、-s(＝o)2r15、-s(＝o)(＝nh)r15、-c2-c9杂环烷基-n(r9)(r10)或-c1-c6卤代烷基-n(r9)(r10)；

64、r6选自-c(＝o)or11、-c(＝o)r11和-c(＝o)n(r12)(r13)；

65、r7各自独立地选自氢、氘、c1-c6烷基和c1-c6卤代烷基；

66、r8各自独立地选自c1-c6烷基；

67、r9和r10独立地选自c1-c6烷基；或r9和r10结合形成5元或6元杂环烷基环，其任选被1、2、3或4个选自卤素、c1-c6烷基、c1-c6卤代烷基、羟基和c1-c6烷氧基的基团取代；

68、r12和r13独立地选自氢、氘和c1-c6烷基；

69、r11为c1-c6烷基或-c1-c6烷基-o-c1-c6烷基；

70、r14为c1-c6烷基；

71、r15为c1-c6烷基；

72、n为0、1、2或3；

73、p为1、2或3；并且

74、q为0、1、2、3或4。

75、在一些实施方案中，提供了一种式(iii)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其具有式(iiia)的结构：

76、

77、在一些实施方案中，提供了一种式(iii)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其具有式(iiia')的结构：

78、

79、在一些实施方案中，提供了一种式(iii)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其具有式(iiia")的结构：

80、

81、在一些实施方案中，提供了一种式(iii)、(iiia)、(iiia')或(iiia")的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中r5为-c(o)n(r9)(r10)。在一些实施方案中，提供了一种式(iii)、(iiia)、(iiia')或(iiia")的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中r9和r10独立地选自c1-c6烷基。在一些实施方案中，提供了一种式(iii)、(iiia)、(iiia')或(iiia")的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中r9和r10结合形成5元或6元杂环烷基环，其任选地被1、2、3或4个选自卤素、c1-c6烷基、c1-c6卤代烷基、羟基和c1-c6烷氧基的基团取代。在一些实施方案中，提供了一种式(iii)、(iiia)、(iiia')或(iiia")的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中r5为-c(＝o)or9。在一些实施方案中，提供了一种式(iii)、(iiia)、(iiia')或(iiia")的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中r3为c1-c6烷基。在一些实施方案中，提供了一种式(iii)、(iiia)、(iiia')或(iiia")的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中r3为卤素。在一些实施方案中，提供了一种式(ii)、(iia)、(iia')或(iia")，(iii)、(iiia)、(iiia')或(iiia")的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中r4各自独立地选自卤素、c1-c6烷基和c1-c6烷氧基。

82、在另一方面，提供了一种式(iv)的p2x3调节剂化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。

83、

84、其中：

85、x为c(r2)或n；

86、y为c(r2)或n；

87、z为ch2或o；

88、r1选自氢、氘、卤素、c1-c6烷基、c2-c6烯基、c2-c6炔基、c1-c6卤代烷基、c3-c6环烷基、-or7、-n(r7)2、-cn、-c(＝o)r8、-c(＝o)or7、-c(＝o)n(r7)2、-nr7c(＝o)r8、-nr10s(＝o)2r8、-s(＝o)2r8和-s(＝o)2n(r7)2；r2各自独立地选自氢、氘、卤素、-cn、c1-c6烷基、c2-c6烯基、c2-c6炔基、c1-c6卤代烷基、c1-c6烷氧基和c3-c6环烷基；

89、r3选自卤素、-cn、c2-c6烯基、c2-c6炔基、c1-c6卤代烷基、c3-c6环烷基、-or7、-n(r7)2、-c(＝o)r8、-c(＝o)or7、-c(＝o)n(r7)2、-nr7c(＝o)r8、-nr10s(＝o)2r8、-s(＝o)2r8和-s(＝o)2n(r7)2；

90、r4各自独立地选自氘、-cn、c2-c6烯基、c2-c6炔基、c1-c6卤代烷基、c1-c6烷氧基和c3-c6环烷基；或两个r4结合形成桥连的杂环烷基环；r5为-c(＝o)n(r9)(r10)、-c(＝o)or9、-s(＝o)r15、-s(＝o)2r15、-s(＝o)(＝nh)r15、-c2-c9杂环烷基-n(r9)(r10)或-c1-c6卤代烷基-n(r9)(r10)；

91、r6选自-c(＝o)r11；

92、r7各自独立地选自氢、氘、c1-c6烷基和c1-c6卤代烷基；

93、r8各自独立地选自c1-c6烷基；

94、r9、r10、r12和r13独立地选自氢、氘和c1-c6烷基；

95、r11为c1-c6烷基或-c1-c6烷基-o-c1-c6烷基；

96、r14为c1-c6烷基；

97、r15为c1-c6烷基；

98、n为0、1、2或3；

99、p为1、2或3；并且

100、q为0、1、2、3或4。

101、在一些实施方案中，提供了一种式(iv)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其具有式(iva)的结构：

102、

103、在一些实施方案中，提供了一种式(iv)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其具有式(iva')的结构：

104、

105、

106、在一些实施方案中，提供了一种式(iv)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其具有式(iva")的结构：

107、

108、在另一方面，提供了一种具有化学式(v)的p2x3调节剂化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。

109、

110、其中：

111、x为c(r2)或n；

112、y为c(r2)或n；

113、z为ch2或o；

114、r1选自氢、氘、卤素、c1-c6烷基、c2-c6烯基、c2-c6炔基、c1-c6卤代烷基、c3-c6环烷基、-or7、-n(r7)2、-cn、-c(＝o)r8、-c(＝o)or7、-c(＝o)n(r7)2、-nr7c(＝o)r8、-nr10s(＝o)2r8、-s(＝o)2r8和-s(＝o)2n(r7)2；r2各自独立地选自氢、氘、卤素、-cn、c1-c6烷基、c2-c6烯基、c2-c6炔基、c1-c6卤代烷基、c1-c6烷氧基和c3-c6环烷基；

115、r3选自氢、氘、卤素、-cn、c1-c6烷基、c2-c6烯基、c2-c6炔基、c1-c6卤代烷基、c3-c6环烷基、-or7、-n(r7)2、-c(＝o)r8、-c(＝o)or7、-c(＝o)n(r7)2、-nr7c(＝o)r8、-nr10s(＝o)2r8、-s(＝o)2r8和-s(＝o)2n(r7)2；r4各自独立地选自氘、卤素、-cn、c1-c6烷基、c2-c6烯基、c2-c6炔基、c1-c6卤代烷基、c1-c6烷氧基和c3-c6环烷基；或两个r4结合形成桥连的杂环烷基环；

116、r5为-c(＝o)n(r9)(r10)、-c(＝o)or9、-s(＝o)r15、-s(＝o)2r15、

117、-s(＝o)(＝nh)r15、-c2-c9杂环烷基-n(r9)(r10)或-c1-c6卤代烷基-n(r9)(r10)；

118、r6选自-c(＝o)or11、-c(＝o)r11和-c(＝o)n(r12)(r13)；

119、r7各自独立地选自氢、氘、c1-c6烷基和c1-c6卤代烷基；

120、r8各自独立地选自c1-c6烷基；

121、r9、r10、r12和r13独立地选自氢、氘和c1-c6烷基；

122、r11为c1-c6烷基或-c1-c6烷基-o-c1-c6烷基；

123、r14为c1-c6烷基；

124、r15为c1-c6烷基；

125、n为0、1、2或3；

126、p为2或3；并且

127、q为0、1、2、3或4。

128、在一些实施方案中，提供了一种式(v)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其具有式(va)的结构：

129、

130、在一些实施方案中，提供了一种式(v)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其具有式(va')的结构：

131、

132、在一些实施方案中，提供了一种式(v)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其具有式(va")的结构：

133、

134、在一些实施方案中，提供了一种式(i)、(ia)、(ia')、(ia")、(ii)、(iia)、(iia')、(iia")、(iii)、(iiia)、(iiia')、(iiia")、(iv)、(iva)、(iva')或(iva")中的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中z为o且p为1。在一些实施方案中，提供了一种式(i)、(ia)、(ia')、(ia")、(ii)、(iia)、(iia')、(iia")、(iii)、(iiia)、(iiia')、(iiia")、(iv)、(iva)、(iva')、(iva")、(v)、(va)、(va')或(va")的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中z为o且p为2。在一些实施方案中，提供了一种式(i)、(ia)、(ia')、(ia")、(ii)、(iia)、(iia')、(iia")、(iii)、(iiia)、(iiia')、(iiia")、(iv)、(iva)、(iva')或(iva")的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中z为ch2且p为1。在一些实施方案中，提供了一种式(i)、(ia)、(ia')、(ia")、(ii)、(iia)、(iia')、(iia")、(iii)、(iiia)、(iiia')、(iiia")、(iv)、(iva)、(iva')、(iva")、(v)、(va)、(va')或(va")的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中z为ch2且p为2。在一些实施方案中，提供了一种式(iv)、(iva)、(iva')、(iva")、(v)、(va)、(va')或(va")的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中r3为卤素。在一些实施方案中，提供了一种式(ii)、(iia)、(iia')、(iia")、(iii)、(iiia)、(iiia')、(iiia")、(iv)、(iva)、(iva')、(iva")、(v)、(va)、(va')或(va")的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中r1为c1-c6烷基。在一些实施方案中，提供了一种式(ii)、(iia)、(iia')、(iia")、(iii)、(iiia)、(iiia')、(iiia")、(iv)、(iva)、(iva')、(iva")、(v)、(va)、(va')或(va")的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中r1为卤素。在一些实施方案中，提供了一种式(i)、(ia)、(ia')、(ia")、(ii)、(iia)、(iia')、(iia")、(iii)、(iiia)、(iiia')、(iiia")、(iv)、(iva)、(iva')、(iva")、(v)、(va)、(va')或(va")的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中x为c(r2)且y为n。在一些实施方案中，提供了一种式(i)、(ia)、(ia')、(ia")、(ii)、(iia)、(iia')、(iia")、(iii)、(iiia)、(iiia')、(iiia")、(iv)、(iva)、(iva')、(iva")、(v)、(va)、(va')或(va")的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中x为n且y为c(r2)。在一些实施方案中，提供了一种式(i)、(ia)、(ia')、(ia")、(ii)、(iia)、(iia')、(iia")、(iii)、(iiia)、(iiia')、(iiia")、(iv)、(iva)、(iva')、(iva")、(v)、(va)、(va')或(va")的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中x为c(r2)且y为c(r2)。在一些实施方案中，提供了一种式(i)、(ia)、(ia')、(ia")、(ii)、(iia)、(iia')、(iia")、(iii)、(iiia)、(iiia')、(iiia")、(iv)、(iva)、(iva')、(iva")、(v)、(va)、(va')或(va")的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中r2各自为氢。在一些实施方案中，提供了一种式(i)、(ia)、(ia')、(ia")、(ii)、(iia)、(iia')、(iia")、(iii)、(iiia)、(iiia')、(iiia")、(iv)、(iva)、(iva')、(iva")、(v)、(va)、(va')或(va")的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中n为1。在一些实施方案中，提供了一种式(i)、(ia)、(ia')、(ia")、(ii)、(iia)、(iia')、(iia")、(iii)、(iiia)、(iiia')、(iiia")、(iv)、(iva)、(iva')、(iva")、(v)、(va)、(va')或(va")的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中n为2。在一些实施方案中，提供了一种式(i)、(ia)、(ia')、(ia")、(ii)、(iia)、(iia')、(iia")、(iii)、(iiia)、(iiia')、(iiia")、(iv)、(iva)、(iva')、(iva")、(v)、(va)、(va')或(va")的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中n为0。在一些实施方案中，提供了一种式(i)、(ia)、(ia')、(ia")、(ii)、(iia)、(iia')、(iia")、(iii)、(iiia)、(iiia')、(iiia")、(iv)、(iva)、(iva')、(iva")、(v)、(va)、(va')或(va")的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中q为0。在一些实施方案中，提供了一种式(i)、(ia)、(ia')、(ia")、(ii)、(iia)、(iia')、(iia")、(iv)、(iva)、(iva')、(iva")、(v)、(va)、(va')或(va")的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中r5为-c(o)n(r9)(r10)。在一些实施方案中，提供了一种式(i)、(ia)、(ia')、(ia")、(ii)、(iia)、(iia')、(iia")、(iv)、(iva)、(iva')、(iva")、(v)、(va)、(va')或(va")的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中的r10为氢。在一些实施方案中，提供了一种式(i)、(ia)、(ia')、(ia")、(ii)、(iia)、(iia')、(iia")、(iv)、(iva)、(iva')、(iva")、(v)、(va)、(va')或(va")的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中r5为-c(o)or9。在一些实施方案中，提供了一种式(i)、(ia)、(ia')、(ia")、(ii)、(iia)、(iia')、(iia")、(iv)、(iva)、(iva')、(iva")、(v)、(va)、(va')或(va")的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中r9为c1-c6烷基。在一些实施方案中，提供了一种式(i)、(ia)、(ia')、(ia")、(ii)、(iia)、(iia')、(iia")、(iv)、(iva)、(iva')、(iva")、(v)、(va)、(va')或(va")的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中的r9为氢。在一些实施方案中，提供了一种式(i)、(ia)、(ia')、(ia")、(ii)、(iia)、(iia')、(iia")、(iii)、(iiia)、(iiia')、(iiia")、(v)、(va)、(va')或(va")的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中r6选自-c(o)or11。在一些实施方案中，提供了一种式(i)、(ia)、(ia')、(ia")、(ii)、(iia)、(iia')、(iia")、(iii)、(iiia)、(iiia')、(iiia")、(v)、(va)、(va')或(va")的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中r6为-c(o)r11。在一些实施方案中，提供了一种式(i)、(ia)、(ia')、(ia")、(ii)、(iia)、(iia')、(iia")、(iii)、(iiia)、(iiia')、(iiia")、(iv)、(iva)、(iva')、(iva")、(v)、(va)、(va')或(va")的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中r11为c1-c6烷基。在一些实施方案中，提供了一种式(i)、(ia)、(ia')、(ia")、(ii)、(iia)、(iia')、(iia")、(iii)、(iiia)、(iiia')、(iiia")、(iv)、(iva)、(iva')、(iva")、(v)、(va)、(va')或(va")的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中r11为-ch3。

135、在另一方面，提供了一种药物组合物，其包含式(i)、(ia)、(ia')、(ia")、(ii)、(iia)、(iia')、(iia")、(iii)、(iiia)、(iiia')、(iiia")、(iv)、(iva)、(iva')、(iva")、(v)、(va)、(va')或(va")的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物以及至少一种选自药学上可接受的载体、稀释剂和赋形剂的无活性成分。在一些实施方案中，药物组合物被配制用于通过静脉内施用、皮下施用、口服施用、吸入、经鼻施用、局部施用或眼部施用向哺乳动物施用。在一些实施方案中，药物组合物呈片剂、丸剂、胶囊、液体、悬浮液、凝胶、分散液、溶液、乳液、软膏或洗剂的形式。

136、在另一方面，提供了一种用于在有需要的哺乳动物中治疗与p2x3活性相关的病症的方法，其包括向有需要的哺乳动物施用治疗有效量的式(i)、(ia)、(ia')、(ia")、(ii)、(iia)、(iia')、(iia")、(iii)、(iiia)、(iiia')、(iiia")、(iv)、(iva)、(iva')、(iva")、(v)、(va)、(va')或(va")的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。

137、在另一方面，提供了一种用于在有需要的哺乳动物中治疗疼痛的方法，其包括向有需要的哺乳动物施用治疗有效量的式(i)、(ia)、(ia')、(ia")、(ii)、(iia)、(iia')、(iia")、(iii)、(iiia)、(iiia')、(iiia")、(iv)、(iva)、(iva')、(iva")、(v)、(va)、(va')或(va")的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。

138、在另一方面，提供了一种用于在有需要的哺乳动物中治疗尿路病症的方法，其包括向有需要的哺乳动物施用治疗有效量的式(i)、(ia)、(ia')、(ia")、(ii)、(iia)、(iia')、(iia")、(iii)、(iiia)、(iiia')、(iiia")、(iv)、(iva)、(iva')、(iva")、(v)、(va)、(va')或(va")的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。在一些实施方案中，尿路病症包括神经源性膀胱过度活动症、非神经源性膀胱过度活动症、间质性膀胱炎、前列腺炎、前列腺痛和良性前列腺增生。

139、在另一方面，提供了一种减少或预防有需要的哺乳动物中不受控制的尿液损失的方法，其包括向有需要的哺乳动物施用治疗有效量的式(i)、(ia)、(ia')、(ia")、(ii)、(iia)、(iia')、(iia")、(iii)、(iiia)、(iiia')、(iiia")、(iv)、(iva)、(iva')、(iva")、(v)、(va)、(va')或(va")的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。在一些实施方案中，不受控制的尿液损失与急迫性尿失禁、咳嗽性尿失禁、压迫性尿失禁、溢流性尿失禁、功能性尿失禁、神经源性尿失禁、前列腺切除术后尿失禁、尿急、夜尿症和遗尿症有关。

140、在另一方面，提供了一种用于在有需要的哺乳动物中治疗咳嗽的方法，其包括向有需要的哺乳动物施用治疗有效量的式(i)、(ia)、(ia')、(ia")、(ii)、(iia)、(iia')、(iia")、(iii)、(iiia)、(iiia')、(iiia")、(iv)、(iva)、(iva')、(iva")、(v)、(va)、(va')或(va")的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。在一些实施方案中，咳嗽是急性咳嗽或慢性咳嗽。在一些实施方案中，咳嗽与选自以下的疾病、病症或病况相关：慢性阻塞性肺病、哮喘、结核病、支气管炎、支气管扩张、化脓性肺病、呼吸道恶性肿瘤、过敏反应、囊性纤维化、肺纤维化、呼吸道炎症、肺气肿、肺炎、肺癌、肺肿瘤形成(lung neoplasia)、咽喉痛、普通感冒、流感、呼吸道感染、支气管收缩、结节病、上呼吸道的病毒或细菌感染、血管紧张素转化酶(ace)抑制剂疗法、吸烟者咳嗽、慢性非生产性咳嗽、肿瘤性咳嗽、由于胃食管反流以及吸入刺激物、烟雾、雾霾、灰尘或空气污染物引起的咳嗽。

141、在另一方面，提供了一种用于在有需要的哺乳动物中治疗瘙痒症的方法，其包括向有需要的哺乳动物施用治疗有效量的式(i)、(ia)、(ia')、(ia")、(ii)、(iia)、(iia')、(iia")、(iii)、(iiia)、(iiia')、(iiia")、(iv)、(iva)、(iva')、(iva")、(v)、(va)、(va')或(va")的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。在一些实施方案中，瘙痒症与炎性皮肤病、感染性皮肤病、自身免疫性皮肤病或妊娠相关皮肤病相关。在一些实施方案中，瘙痒症与选自以下的炎症性皮肤病相关：特应性皮炎、变应性、刺激性接触性皮炎、干燥性皮炎、钱币状和出汗不良性皮炎(nummular and dyshidrotic dermatitis)、扁平苔癣、硬化萎缩性苔癣(lichen sclerosus et atrophicus)、多形性日光疹银屑病(polymorphous lighteruption psoriasis)、grover病、黏蛋白沉积症、肥大细胞增多症和荨麻疹。在一些实施方案中，瘙痒症与选自以下的感染性皮肤病相关：真菌病、细菌和病毒感染、疥疮、虱病、昆虫叮咬和毛囊炎。在一些实施方案中，瘙痒症与选自以下的自身免疫性皮肤病相关：疱疹样皮炎(duhring病)、大疱性类天疱疮；遗传性皮肤病、darier病和hailey-hailey病。在一些实施方案中，瘙痒症与选自以下的妊娠相关皮肤病相关：妊娠多形性疹(pep)、妊娠特应性皮疹、妊娠性类天疱疮、瘤形成和皮肤t细胞淋巴瘤。在一些实施方案中，瘙痒症与结节性痒疹相关。在一些实施方案中，瘙痒症与肾病或治疗肾病的治疗程序相关。在一些实施方案中，瘙痒症与慢性肾病相关。在一些实施方案中，瘙痒症与治疗肾病的治疗程序相关，其中治疗肾病的治疗程序选自血液透析和腹膜透析。在一些实施方案中，瘙痒症与医疗程序或治疗相关。在一些实施方案中，瘙痒症与使用选自阿片类药物、抗疟疾药物、抗癌疗法和表皮生长因子受体抑制剂的药物进行的药物治疗相关。

142、在另一方面，提供了一种在有需要的哺乳动物中治疗子宫内膜异位症、子宫内膜异位症相关疼痛和子宫内膜异位症相关症状的方法，其包括向有需要的哺乳动物施用治疗有效量的式(i)、(ia)、(ia')、(ia")、(ii)、(iia)、(iia')、(iia")、(iii)、(iiia)、(iiia')、(iiia")、(iv)、(iva)、(iva')、(iva")、(v)、(va)、(va')或(va")的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。在一些实施方案中，提供了一种用于在有需要的哺乳动物中治疗子宫内膜异位症的方法，其包括向有需要的哺乳动物施用治疗有效量的式(i)、(ia)、(ia')、(ia")、(ii)、(iia)、(iia')、(iia")、(iii)、(iiia)、(iiia')、(iiia")、(iv)、(iva)、(iva')、(iva")、(v)、(va)、(va')或(va")的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。在一些实施方案中，提供了一种用于在有需要的哺乳动物中治疗子宫内膜异位症相关疼痛的方法，其包括向有需要的哺乳动物施用治疗有效量的式(i)、(ia)、(ia')、(ia")、(ii)、(iia)、(iia')、(iia")、(iii)、(iiia)、(iiia')、(iiia")、(iv)、(iva)、(iva')、(iva")、(v)、(va)、(va')或(va")的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。在另一方面，提供了一种用于在有需要的哺乳动物中治疗子宫内膜异位症相关症状的方法，其包括向有需要的哺乳动物施用治疗有效量的式(i)、(ia)、(ia')、(ia")、(ii)、(iia)、(iia')、(iia")、(iii)、(iiia)、(iiia')、(iiia")、(iv)、(iva)、(iva')、(iva")、(v)、(va)、(va')或(va")的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。在一些实施方案中，子宫内膜异位症相关症状选自痛经、性交困难、排尿困难和大便困难。

143、在本文所述方法的一些实施方案中，哺乳动物是人。在本文所述方法的一些实施方案中，该方法还包括施用第二治疗剂。在一些实施方案中，第二治疗剂为nk-1拮抗剂。在一些实施方案中，nk-1拮抗剂选自司洛匹坦(serlopitant)、阿瑞匹坦(aprepitant)、卡索匹坦(casopitant)、达匹坦(dapitant)、依洛匹坦(ezlopitant)、福沙匹坦(fosaprepitant)、拉奈匹坦(lanepitant)、马罗匹坦(maropitant)、奈妥匹坦(netupitant)、nolpitant、奥维匹坦(orvepitant)、罗拉匹坦(rolapitant)、维替匹坦(vestipitant)、沃氟匹坦、av-818、biif 1149cl、cp122,721、dnk-333、gsk-424887、l-733060、l-759274、ly-686017、m516102和ta-5538。在一些实施方案中，第二治疗剂选自激素避孕药、非甾体抗炎剂(nsaid)、前列腺素e合酶(ptges)抑制剂、白介素-1受体相关激酶4(irak4)抑制剂、前列腺素类ep4受体拮抗剂、醛酮还原酶1c3(akr1c3)抑制剂和催乳素受体(prlr)拮抗剂。

144、援引并入

145、在本说明书中提到的所有出版物、专利和专利申请都通过引用并入本文，其程度与每个单独的出版物、专利或专利申请被具体地和单独地指出通过引用并入的程度相同。