作为激酶抑制剂的杂环化合物、其组合物及使用方法与流程

1.式i的化合物：

2.如权利要求1所述的化合物，和/或所述化合物的立体异构体、稳定同位素或药学上可接受的盐或溶剂合物，其中a1是选自苯基、吡啶、嘧啶、吡嗪、哒嗪、吡唑、噻吩、噻唑和噁唑的环状基团，并且其中所述环状基团可选地被1-3个独立地选自卤族元素、cn、c1-c4烷基和c1-c4卤代烷基的基团取代。

3.如权利要求1或2所述的化合物，和/或所述化合物的立体异构体、稳定同位素或药学上可接受的盐或溶剂合物，其中a1是选自下列的环状基团：

4.如权利要求1所述的化合物，和/或所述化合物的立体异构体、稳定同位素或药学上可接受的盐或溶剂合物，其中a1是选自5至6元杂芳基的环状基团，其中所述5至6元杂芳基含有1-2个独立地选自n、o和s的杂原子作为环成员，并且其中所述环状基团可选地被1-3个独立地选自卤族元素、cn、c1-c4烷基和c1-c4卤代烷基的基团取代。

5.如权利要求1或4所述的化合物，和/或所述化合物的立体异构体、稳定同位素或药学上可接受的盐或溶剂合物，其中a1是选自吡啶、嘧啶、吡嗪、哒嗪、吡唑、噻吩、噻唑和噁唑的环状基团，并且其中所述环状基团可选地被1-3个独立地选自卤族元素、cn、c1-c4烷基和c1-c4卤代烷基的基团取代。

6.如权利要求1-5中任一项所述的化合物，和/或所述化合物的立体异构体、稳定同位素或药学上可接受的盐或溶剂合物，其中a1是选自下列的环状基团：

7.如权利要求1所述的化合物，和/或所述化合物的立体异构体、稳定同位素或药学上可接受的盐或溶剂合物，其中a1是选自6元杂芳基的环状基团，其中所述6元杂芳基含有1-2个独立地选自n、o和s的杂原子作为环成员，并且其中所述环状基团可选地被1-3个独立地选自卤族元素、cn、c1-c4烷基和c1-c4卤代烷基的基团取代。

8.如权利要求1或7所述的化合物，和/或所述化合物的立体异构体、稳定同位素或药学上可接受的盐或溶剂合物，其中a1是选自吡啶、嘧啶、吡嗪和哒嗪的环状基团，并且其中所述环状基团可选地被1-3个独立地选自卤族元素、cn、c1-c4烷基和c1-c4卤代烷基的基团取代。

9.如权利要求1-8中任一项所述的化合物，和/或所述化合物的立体异构体、稳定同位素或药学上可接受的盐或溶剂合物，其中a1是选自下列的环状基团：

10.如权利要求1-9中任一项所述的化合物，和/或所述化合物的立体异构体、稳定同位素或药学上可接受的盐或溶剂合物，其中a2是选自下列的基团：

11.如权利要求1-10中任一项所述的化合物，和/或所述化合物的立体异构体、稳定同位素或药学上可接受的盐或溶剂合物，其中a2是其中用星号*标记的键代表连接式i的l2的键。

12.如权利要求1-11中任一项所述的化合物，和/或所述化合物的立体异构体、稳定同位素或药学上可接受的盐或溶剂合物，其中l1是选自下列的基团：

13.如权利要求1-12中任一项所述的化合物，和/或所述化合物的立体异构体、稳定同位素或药学上可接受的盐或溶剂合物，其中l1是选自下列的基团：

14.如权利要求1-13中任一项所述的化合物，和/或所述化合物的立体异构体、稳定同位素或药学上可接受的盐或溶剂合物，其中l1是其中用星号*标记的键代表连接式i的x的键。

15.如权利要求1-14中任一项所述的化合物，和/或所述化合物的立体异构体、稳定同位素或药学上可接受的盐或溶剂合物，其中l2是选自co和c1-c6亚烷基的基团。

16.如权利要求1-15中任一项所述的化合物，和/或所述化合物的立体异构体、稳定同位素或药学上可接受的盐或溶剂合物，其中l2是选自co和-ch2-的基团。

17.如权利要求1-16中任一项所述的化合物，和/或所述化合物的立体异构体、稳定同位素或药学上可接受的盐或溶剂合物，其中l2是-ch2-。

18.如权利要求1-17中任一项所述的化合物，和/或所述化合物的立体异构体、稳定同位素或药学上可接受的盐或溶剂合物，其中r1是-cn。

19.如权利要求1-18中任一项所述的化合物，和/或所述化合物的立体异构体、稳定同位素或药学上可接受的盐或溶剂合物，其中每个r2独立地选自卤族元素、-oh、-cn、c1-c6烷基、c1-c6卤代烷基和c1-c6烷氧基。

20.如权利要求1-19中任一项所述的化合物，和/或所述化合物的立体异构体、稳定同位素或药学上可接受的盐或溶剂合物，其中每个r2独立地选自卤族元素和c1-c6烷氧基。

21.如权利要求1-20中任一项所述的化合物，和/或所述化合物的立体异构体、稳定同位素或药学上可接受的盐或溶剂合物，其中每个r2是-och3。

22.如权利要求1-21中任一项所述的化合物，和/或所述化合物的立体异构体、稳定同位素或药学上可接受的盐或溶剂合物，其中x选自-oh、-nh2、-nh(co)ch3和-ch2ch3。

23.如权利要求1-22中任一项所述的化合物，和/或所述化合物的立体异构体、稳定同位素或药学上可接受的盐或溶剂合物，其中x选自-oh和-nh2。

24.如权利要求1-23中任一项所述的化合物，和/或所述化合物的立体异构体、稳定同位素或药学上可接受的盐或溶剂合物，其中x是-oh。

25.如权利要求1-24中任一项所述的化合物，和/或所述化合物的立体异构体、稳定同位素或药学上可接受的盐或溶剂合物，其中y2是n，并且y1、y3和y4独立地选自-cr8，其中r8选自h、f、cl、cn、ch3和cf3。

26.如权利要求1-24中任一项所述的化合物，和/或所述化合物的立体异构体、稳定同位素或药学上可接受的盐或溶剂合物，其中y2和y4是n，并且y1和y3独立地选自-cr8，其中r8选自h、f、cl、cn、ch3和cf3。

27.如权利要求1-24中任一项所述的化合物，和/或所述化合物的立体异构体、稳定同位素或药学上可接受的盐或溶剂合物，其中y1和y3是n，并且y2和y4独立地选自-cr8，其中r8选自h、f、cl、cn、ch3和cf3。

28.如权利要求1-27中任一项所述的化合物，和/或所述化合物的立体异构体、稳定同位素或药学上可接受的盐或溶剂合物，其中y5是n并且y6选自-cr8，其中r8选自h、f、cl、cn、ch3和cf3。

29.如权利要求1-27中任一项所述的化合物，和/或所述化合物的立体异构体、稳定同位素或药学上可接受的盐或溶剂合物，其中y6是n并且y5选自-cr8，其中r8选自h、f、cl、cn、ch3和cf3。

30.如权利要求1-29中任一项所述的化合物，和/或所述化合物的立体异构体、稳定同位素或药学上可接受的盐或溶剂合物，其中r8是h。

31.如权利要求1-30中任一项所述的化合物，和/或所述化合物的立体异构体、稳定同位素或药学上可接受的盐或溶剂合物，其中n是1。

32.如权利要求1所述的化合物，其中所述化合物选自式ia的化合物：

33.如权利要求1所述的化合物，其中所述化合物选自式ib的化合物：

34.如权利要求1所述的化合物，其中所述化合物选自式ic的化合物：

35.如权利要求1所述的化合物，其中所述化合物选自式id的化合物：

36.如权利要求1所述的化合物，其中所述化合物选自式ie的化合物：

37.如权利要求1所述的化合物，其中所述化合物选自式iia的化合物：

38.如权利要求1所述的化合物，其中所述化合物选自式iib的化合物：

39.如权利要求1所述的化合物，其中所述化合物选自式iic的化合物：

40.如权利要求1所述的化合物，其中所述化合物选自式iid的化合物：

41.如权利要求1所述的化合物，其中所述化合物选自式iie的化合物：

42.一种选自下列化合物的化合物，和/或所述化合物的立体异构体、稳定同位素或药学上可接受的盐或溶剂合物：

43.一种药物组合物，所述药物组合物包括与至少一种药学上可接受的载体掺和的权利要求1-42中任一项所述的化合物、和/或所述化合物的立体异构体、稳定同位素或药学上可接受的盐或溶剂合物。

44.如权利要求43所述的药物组合物，所述药物组合物还包括至少一种治疗助剂或联合治疗，所述至少一种治疗助剂或联合治疗选自化学治疗剂和其他抗癌剂、细胞凋亡调节剂、免疫增强剂、用于免疫疗法的药剂、免疫检查点抑制剂、辐射、抗肿瘤疫苗、用于细胞因子疗法的药剂、信号转导抑制剂、另外的ret激酶抑制剂、以及激酶抑制剂。

45.如权利要求44所述的药物组合物，其中所述至少一种治疗助剂或联合治疗以单一剂量形式与所述化合物组合，或者所述至少一种治疗助剂作为单独剂量形式同时或顺序施用。

46.一种在有需要的患者中治疗ret相关疾病的方法，所述方法包括向需要这样的治疗的患者施用治疗有效量的权利要求1-42中任一项所述的化合物、和/或所述化合物的立体异构体、稳定同位素或药学上可接受的盐或溶剂合物，或者权利要求43-45中任一项所述的药物组合物。

47.如权利要求46所述的方法，其中所述方法包括确定所述患者中的所述疾病是否是ret相关疾病，以及向需要这样的治疗的患者施用治疗有效量的权利要求1-42中任一项所述的化合物、和/或所述化合物的立体异构体、稳定同位素或药学上可接受的盐或溶剂合物、或者权利要求43-45中任一项所述的药物组合物。

48.如权利要求46或权利要求47所述的方法，其中所述ret相关疾病是ret相关癌症，所述ret相关癌症具有ret基因融合、ret基因中的一个或更多个点突变、或者ret基因扩增，所述ret基因扩增造成ret基因的过度表达，从而导致ret蛋白的激酶域或ret蛋白的组成型活性激酶域的活性的致病性增加。

49.如权利要求46或权利要求47所述的方法，其中所述ret相关疾病是肠易激综合征或其他胃肠道紊乱，所述肠易激综合征或其他胃肠道紊乱具有ret基因融合、ret基因中的一个或更多个点突变、或者ret基因扩增，所述ret基因扩增造成ret基因的过度表达，从而导致ret蛋白的激酶域或ret蛋白的组成型活性激酶域的活性的致病性增加。

50.如权利要求48所述的方法，其中所述治疗包括施用至少一种治疗助剂或联合治疗，所述至少一种治疗助剂或联合治疗选自化学治疗剂和其他抗癌剂、细胞凋亡调节剂、免疫增强剂、用于免疫疗法的药剂、免疫检查点抑制剂、辐射、抗肿瘤疫苗、用于细胞因子疗法的药剂、信号转导抑制剂、以及激酶抑制剂。

51.如权利要求50所述的方法，其中施用所述化合物的操作与施用所述至少一种治疗助剂的操作同时或连续进行。

52.如权利要求51所述的方法，其中施用所述至少一种治疗助剂的操作包括另外的ret抑制剂、免疫疗法、或其组合的施用。

53.如权利要求48所述的方法，其中所述ret相关癌症选自肺癌、乳头状甲状腺癌、髓样甲状腺癌、分化型甲状腺癌、复发型甲状腺癌、难治性分化型甲状腺癌、多发性内分泌瘤病2a或2b型(分别为men2a或men2b)、嗜铬细胞瘤、甲状旁腺增生、乳腺癌、胰腺癌、唾腺癌、斯皮茨肿瘤、结肠直肠癌、乳头状肾细胞癌、胃肠黏膜神经节瘤病、宫颈癌、卵巢癌和骨髓增生性癌。

54.如权利要求46-53中任一项所述的方法，其中权利要求1-42中任一项所述的化合物、和/或所述化合物的立体异构体、稳定同位素或药学上可接受的盐或溶剂合物、或者权利要求43-45中任一项所述的药物组合物被口服施用。

55.权利要求1-42中任一项所述的化合物、和/或所述化合物的立体异构体、稳定同位素或药学上可接受的盐或溶剂合物、或者根据权利要求42-45中任一项所述的药物组合物作为药物在用于治疗ret相关疾病的药物的制造中或者在用于治疗ret相关疾病的医药中的应用。

56.如权利要求55所述的应用，其中所述ret相关疾病是ret相关癌症，所述ret相关癌症具有ret基因融合、ret基因中的一个或更多个点突变、或者ret基因扩增，所述ret基因扩增造成ret基因的过度表达，从而导致ret蛋白的激酶域或ret蛋白的组成型活性激酶域的活性的致病性增加。

57.如权利要求56所述的应用，其中所述ret相关疾病是肠易激综合征或其他胃肠道紊乱，所述肠易激综合征或其他胃肠道紊乱具有ret基因融合、ret基因中的一个或更多个点突变、或者ret基因扩增，所述ret基因扩增造成ret基因的过度表达，从而导致ret蛋白的激酶域或ret蛋白的组成型活性激酶域的活性的致病性增加。

58.如权利要求56或权利要求57所述的应用，其中所述ret相关癌症选自肺癌、乳头状甲状腺癌、髓样甲状腺癌、分化型甲状腺癌、复发型甲状腺癌、难治性分化型甲状腺癌、多发性内分泌瘤病2a或2b型(分别为men2a或men2b)、嗜铬细胞瘤、甲状旁腺增生、乳腺癌、胰腺癌、唾腺癌、斯皮茨肿瘤、结肠直肠癌、乳头状肾细胞癌、胃肠黏膜神经节瘤病、宫颈癌、卵巢癌和骨髓增生性癌。

59.如权利要求55-58中任一项所述的应用，其中所述药物被配制用于口服施用。

60.用于在ret相关疾病的治疗中使用的权利要求1-42中任一项所述的化合物、和/或所述化合物的立体异构体、稳定同位素或药学上可接受的盐或溶剂合物、或者权利要求43-45所述的药物组合物。

61.如权利要求60所述的用于使用的化合物或药物组合物，其中所述ret相关疾病是ret相关癌症，所述ret相关癌症具有ret基因融合、ret基因中的一个或更多个点突变、或者ret基因扩增，所述ret基因扩增造成ret基因的过度表达，从而导致ret蛋白的激酶域或ret蛋白的组成型活性激酶域的活性的致病性增加。

62.如权利要求60所述的用于使用的化合物或药物组合物，其中所述ret相关疾病是肠易激综合征或其他胃肠道紊乱，所述肠易激综合征或其他胃肠道紊乱具有ret基因融合、ret基因中的一个或更多个点突变、或者ret基因扩增，所述ret基因扩增造成ret基因的过度表达，从而导致ret蛋白的激酶域或ret蛋白的组成型活性激酶域的活性的致病性增加。

63.如权利要求60或权利要求61所述的用于使用的化合物或药物组合物，其中所述ret相关疾病是ret相关癌症，并且所述使用包括确定患者中的癌症是否是ret相关癌症，以及向需要这样的治疗的患者施用治疗有效量的所述化合物或药物组合物。

64.如权利要求61或权利要求63所述的用于使用的化合物或药物组合物，其中所述ret相关癌症选自肺癌、乳头状甲状腺癌、髓样甲状腺癌、分化型甲状腺癌、复发型甲状腺癌、难治性分化型甲状腺癌、多发性内分泌瘤病2a或2b型(分别为men2a或men2b)、嗜铬细胞瘤、甲状旁腺增生、乳腺癌、胰腺癌、唾腺癌、斯皮茨肿瘤、结肠直肠癌、乳头状肾细胞癌、胃肠黏膜神经节瘤病、宫颈癌、卵巢癌和骨髓增生性癌。

65.一种用权利要求1-42中任一项所述的化合物、和/或所述化合物的立体异构体、稳定同位素或药学上可接受的盐或溶剂合物抑制ret相关癌细胞的体外或体内ret激酶活性的方法，所述ret相关癌细胞具有ret基因融合、ret基因中的一个或更多个点突变、或者ret基因扩增，所述ret基因扩增造成ret基因的过度表达，从而导致ret蛋白的激酶域或ret蛋白的组成型活性激酶域的活性的致病性增加。

66.一种在已经对ret抑制剂产生耐受性的患者中治疗ret相关癌症的方法，所述方法包括向需要这样的治疗的患者施用治疗有效量的权利要求1-42中任一项所述的化合物、和/或所述化合物的立体异构体、稳定同位素或药学上可接受的盐或溶剂合物、或者权利要求43-45中任一项所述的药物组合物。

67.如权利要求66所述的方法，其中所述方法包括：(a)确定来自对ret抑制剂的先前治疗产生耐受性的患者的样品中癌细胞的ret突变；以及(b)施用权利要求1-42中任一项所述的化合物、和/或所述化合物的立体异构体、稳定同位素或药学上可接受的盐或溶剂合物、或者权利要求43-45中任一项所述的药物组合物。

68.如权利要求66或权利要求67所述的方法，其中所述先前治疗包括施用至少一种治疗助剂或联合治疗，所述至少一种治疗助剂或联合治疗选自化学治疗剂或其他抗癌剂、细胞凋亡调节剂、免疫增强剂、用于免疫疗法的药剂、免疫检查点抑制剂、辐射、抗肿瘤疫苗、用于细胞因子疗法的药剂、信号转导抑制剂、以及激酶抑制剂。

69.如权利要求68所述的方法，其中施用所述治疗助剂的操作包括另外的ret抑制剂、免疫疗法、或其组合的施用。

70.一种试剂盒，所述试剂盒包括权利要求1-42中任一项所述的化合物或所述化合物的药学上可接受的盐、或者根据权利要求43-45中任一项所述的药物组合物以及治疗助剂。