可离子化脂质化合物、包含其的脂质纳米颗粒、药物组合物、药物制剂及其应用的制作方法

1.一种可离子化脂质化合物、其n-氧化物、其药学上可接受的盐、前药或立体异构体，所述可离子化脂质化合物如式(i)所示：

2.根据权利要求1所述的可离子化脂质化合物、其n-氧化物、其药学上可接受的盐、前药或立体异构体，其中r1和r2各自独立地为c2-10亚烷基，并且优选地，r1为c3-9亚烷基，r2为c5-9亚烷基；或者，其中r1为c5-8亚烷基，r2为-ch2ch2-n(ch2ch2oh)-cnh2n-，其中n为5至8的整数。

3.根据权利要求1所述的可离子化脂质化合物、其n-氧化物、其药学上可接受的盐、前药或立体异构体，其中r3为对位氧烷基取代的苯基或间位二氧烷基取代的苯基；优选地，所述氧烷基为c2-12直链氧烷基，更优选地，所述氧烷基为c5-11直链氧烷基。

4.根据权利要求1所述的可离子化脂质化合物、其n-氧化物、其药学上可接受的盐、前药或立体异构体，其中

5.根据权利要求4所述的可离子化脂质化合物、其n-氧化物、其药学上可接受的盐、前药或立体异构体，其中所述取代或未取代的c8-10直链烃基选自取代或未取代的c8-10直链烷基和未取代的c8-10直链烯基；当r4为取代的c8-10直链烷基时，取代基为c1-3烷基或c2-3烯基。

6.根据权利要求1所述的可离子化脂质化合物、其n-氧化物、其药学上可接受的盐、前药或立体异构体，其中

7.根据权利要求1所述的可离子化脂质化合物、其n-氧化物、其药学上可接受的盐、前药或立体异构体，其中

8.根据权利要求1所述的可离子化脂质化合物、其n-氧化物、其药学上可接受的盐、前药或立体异构体，其中

9.根据权利要求1所述的可离子化脂质化合物、其n-氧化物、其药学上可接受的盐、前药或立体异构体，其中

10.根据权利要求1所述的可离子化脂质化合物、其n-氧化物、其药学上可接受的盐、前药或立体异构体，其中

11.根据权利要求1所述的可离子化脂质化合物、其n-氧化物、其药学上可接受的盐、前药或立体异构体，其中

12.根据权利要求1-11中任一项所述的可离子化脂质化合物、其n-氧化物、其药学上可接受的盐、前药或立体异构体在制备用于治疗哺乳动物疾病或病症的药物中的应用；优选地，所述药物为核酸药物、小分子药物、多肽药物或蛋白药物；优选地，所述疾病或病症包括感染性疾病、癌症和增生性疾病、遗传性疾病、自体免疫性疾病、神经退化性疾病、心血管和肾血管疾病以及代谢性疾病；优选地，所述哺乳动物为人。

13.一种脂质纳米颗粒，包含根据权利要求1-11中任一项所述的可离子化脂质化合物、其n-氧化物、其药学上可接受的盐、前药或立体异构体。

14.根据权利要求13所述的脂质纳米颗粒，其中所述可离子化脂质化合物、其n-氧化物、其药学上可接受的盐、前药或立体异构体占所述脂质纳米颗粒的摩尔比例为40％至65％。

15.根据权利要求13所述的脂质纳米颗粒，还包含结构性脂质；优选地，所述结构性脂质选自胆固醇、非甾醇、粪固醇、谷固醇、麦角固醇、菜油甾醇、菜籽固醇、豆甾醇、芸苔甾醇、番茄碱、熊果酸、α-生育酚、皮质类固醇以及它们的混合物。

16.根据权利要求15所述的脂质纳米颗粒，其中所述结构性脂质占所述脂质纳米颗粒的摩尔比例为35％至55％。

17.根据权利要求13所述的脂质纳米颗粒，还包含磷脂；优选地，所述磷脂选自1,2-二亚油酰基-sn-甘油-3-磷酸胆碱(dlpc)、1,2-二肉豆蔻酰基-sn-甘油-磷酸胆碱(dmpc)、1,2-二油酰基-sn-甘油-3-磷酸胆碱(dopc)、1,2-二棕榈酰基-sn-甘油-3-磷酸胆碱(dppc)、1,2-二硬脂酰基-sn-甘油-3-磷酸胆碱(dspc)、1,2-双十一烷酰基-sn-甘油-磷酸胆碱(dupc)、1-棕榈酰基-2-油酰基-sn-甘油-3-磷酸胆碱(popc)、1,2-二-o-十八碳烯基-sn-甘油-3-磷酸胆碱(18:0diether pc)、1-油酰基-2-胆固醇基半琥珀酰基-sn-甘油-3-磷酸胆碱(ochemspc)、1-十六烷基-sn-甘油-3-磷酸胆碱(c16 lyso pc)、1,2-二亚麻酰基-sn-甘油-3-磷酸胆碱、1,2-二花生四烯酰基-sn-甘油-3-磷酸胆碱、1,2-双二十二碳六烯酰基-sn-甘油-3-磷酸胆碱、1,2-二油酰基-sn-甘油-3-磷酸乙醇胺(dope)、1,2-二植烷酰基-sn-甘油-3-磷酸乙醇胺(me 16:0pe)、1,2-二硬脂酰基-sn-甘油-3-磷酸乙醇胺、1,2-二亚油酰基-sn-甘油-3-磷酸乙醇胺、1,2-二亚麻酰基-sn-甘油-3-磷酸乙醇胺、1,2-二花生四烯酰基-sn-甘油-3-磷酸乙醇胺、1,2-双二十二碳六烯酰基-sn-甘油-3-磷酸乙醇胺、1,2-二油酰基-sn-甘油-3-磷酸-rac-(1-甘油)钠盐(dopg)、二棕榈酰基磷脂酰甘油(dppg)、棕榈酰基油酰基磷脂酰乙醇胺(pope)、二硬脂酰基-磷脂酰-乙醇胺(dspe)、二棕榈酰基磷脂酰乙醇胺(dppe)、二肉豆蔻酰基磷酸乙醇胺(dmpe)、1-硬脂酰基-2-油酰基-硬脂酰乙醇胺(sope)、1-硬脂酰基-2-油酰基-磷脂酰胆碱(sopc)、鞘磷脂、磷脂酰胆碱、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰丝氨酸、磷脂酰肌醇、磷脂酸、棕榈酰基油酰基磷脂酰胆碱、溶血磷脂酰胆碱、溶血磷脂酰乙醇胺(lpe)以及它们的混合物。

18.根据权利要求17所述的脂质纳米颗粒，其中所述磷脂占所述脂质纳米颗粒的摩尔比例为5％至17.5％。

19.根据权利要求13所述的脂质纳米颗粒，还包含聚合物缀合脂质；优选地，所述聚合物缀合脂质选自聚乙二醇化脂质、聚乳酸酸化脂质、聚酰胺化脂质、聚肌氨酸化脂质、聚乳酸-羟基乙酸共聚物化脂质、多肽缀合的脂质和聚类肽缀合的脂质中的一种或多种。

20.根据权利要求19所述的脂质纳米颗粒，其中所述聚合物缀合脂质占所述脂质纳米颗粒的摩尔比例为1.0％至2.0％。

21.根据权利要求13所述的脂质纳米颗粒，还包含结构性脂质、磷脂和聚合物缀合脂质；优选地，其中所述可离子化脂质化合物、其n-氧化物、其药学上可接受的盐、前药或立体异构体与所述结构性脂质、所述磷脂和所述聚合物缀合脂质的摩尔比为(40-65):(35-55):(5-17.5):(1.0-2.0)。

22.根据权利要求13-21中任一项所述的脂质纳米颗粒在制备用于治疗哺乳动物疾病或病症的药物中的应用；优选地，所述药物为核酸药物、小分子药物、多肽药物或蛋白药物；优选地，所述疾病或病症包括感染性疾病、癌症和增生性疾病、遗传性疾病、自体免疫性疾病、神经退化性疾病、心血管和肾血管疾病以及代谢性疾病；优选地，所述哺乳动物为人。

23.一种药物组合物，包含根据权利要求13-21中任一项所述的脂质纳米颗粒以及治疗剂和/或预防剂。

24.根据权利要求23所述的药物组合物，其中所述治疗剂和/或预防剂选自核酸、小分子化合物、多肽和蛋白质中的一种或多种；优选地，所述核酸选自单链dna、双链dna、单链rna、双链rna、质粒dna、转运rna(trna)、信使rna(mrna)、环状rna、自复制mrna、反义核酸分子、小干扰rna(sirna)、小激活rna(sarna)、不对称干扰rna(airna)、微rna(mirna)、小发夹rna(shrna)和dicer-底物rna(dsrna)。

25.根据权利要求23所述的药物组合物，其中所述药物组合物为纳米颗粒形式，并且所述纳米颗粒的多分散系数为0.20以下。

26.根据权利要求23所述的药物组合物，其中所述治疗剂和/或预防剂被包封在所述脂质纳米颗粒中；优选地，所述脂质纳米颗粒对所述治疗剂和/或预防剂的包封率为90％以上。

27.根据权利要求23所述的药物组合物，其中所述治疗剂和/或预防剂为核酸，优选地，所述治疗剂和/或预防剂为mrna，并且所述可离子化脂质化合物、其n-氧化物、其药学上可接受的盐、前药或立体异构体与mrna的氮/磷为2:1至30:1。

28.根据权利要求23所述的药物组合物，其中所述药物组合物被配置为经口、静脉内、粘膜内、腹膜内、肌肉内、透皮、皮内、皮下或鼻内施用，或通过吸入施用。

29.一种药物制剂，包含根据权利要求23-28中任一项所述的药物组合物和药学上可接受的辅料。