一种顺式取代烯基硼酸/酯的制备方法与流程

本发明涉及一种顺式取代烯基硼酸/酯的制备方法，属于有机合成。

背景技术：

1、顺式取代烯基硼酸/酯作为一种特定结构烯基硼酸，通过suzuki偶联后可以生成片段不断延长的顺式结构，从而完成复杂分子尤其是天然结构分子的构建，简化合成路线，而通过其它方法又难以实现有效制备。

2、作为两端均具有活性基团关键中间体顺式brch＝ch2b(mida)，采用该中间体与烷基或芳基硼酸采用可选择性与溴反应，从而作为最为简单直接生成顺式产物的方法，然而该中间体公开合成方法非常少，可检索到文献仅有1篇。采用反应方程式表示如下：

3、

4、该方法采用乙烯基三甲基硅与三溴化硼在二氯甲烷中反应，然后在乙腈溶剂中与mida二钠盐反应首先得到a；接着中间体a与频哪醇硼烷在二环己基硼烷催化下，四氢呋喃中回流反应，生成反式中间体b，接着与溴素加成，然后磷酸钾消除或者与溴化铜在乙腈/水混合溶剂中反应得到顺式产物(参考tetrahedron,2009,65,3130-3138和tetrahedron,2011,67,4333-4343)。

5、现有文献中，采用乙炔与溴素加成，然后再与mida反应均生成反式brch＝ch2b(mida)，但并没有提供如何从反式结构转变为顺式结构的方法，因此非常有必要寻找一种简化制备顺式取代烯基硼酸/酯的方法。

技术实现思路

1、本发明目的是克服上述不足问题，提供一种顺式取代烯基硼酸酯的简化制备工艺。以乙炔和三溴化硼为原料，在有机溶剂中反应，然后与mida或其盐反应，得到顺式brch＝ch2b(mida)；接着与烷基或芳基硼酸偶联反应，然后水解后得到顺式取代烯基硼酸，或者与频哪醇交换，得到顺式取代烯基硼酸酯。本发明克服了传统制备顺式溴乙烯mida硼酸酯过于繁琐的合成步骤，仅仅通过三溴化硼与乙炔在溶剂中即可直接得到，该中间体同时可进行多种衍生得到传统方法较难制备的顺式取代烯烃硼酸酯产物。

2、本发明所述一种顺式取代烯基硼酸/酯的制备方法，分为两个反应阶段，采用反应方程式表示如下：

3、第一阶段：

4、

5、第二阶段：

6、

7、包括如下步骤：

8、a、顺式brch＝ch2b(mida)的合成：以乙炔和三溴化硼为原料，在有机溶剂中反应，然后与mida或其盐反应，得到顺式brch＝ch2b(mida)；

9、b、顺式取代烯基硼酸酯的合成：以顺式brch＝ch2b(mida)为原料，与烷基或芳基硼酸偶联反应，反应结束水解得到顺式取代烯基硼酸；顺式取代烯基硼酸在有机溶剂中与频哪醇反应，得到顺式取代烯基硼酸酯。

10、进一步地，在上述技术方案a步骤中，所述有机溶剂选自二氯甲烷、1,2-二氯乙烷或氯仿。

11、进一步地，在上述技术方案a步骤中，所述mida盐为mida与2.0eq氢氧化钠生成二钠盐。

12、进一步地，在上述技术方案a步骤中，乙炔与三溴化硼摩尔比为1-1.5：1。

13、进一步地，在上述技术方案b步骤中，所述烷基硼酸选自甲基硼酸或甲基硼酸三聚体；芳基硼酸选自苯硼酸或取代苯硼酸，取代苯硼酸中取代基为c1-c4烷氧基、c1-c4烷基、硝基、腈基或卤素。

14、进一步地，在上述技术方案b步骤中，所述偶联反应条件为pd(oac)2、xphos、k3po4/cs2co3、thf；反应温度0-60℃。

15、进一步地，在上述技术方案b步骤中，水解采用氢氧化钠或氢氧化钾水溶液。

16、进一步地，在上述技术方案b步骤中，水解结束，采用加入甲醇溶剂，然后再加入水或酸水搅拌析出方式纯化。

17、进一步地，在上述技术方案b步骤中，有机溶剂选自乙酸乙酯或四氢呋喃。

18、发明有益效果

19、1、该路线反应关键中间体合成步骤大大缩短，收率提升明显，可直接得到顺式中间体，避免了文献多步合成的繁琐操作。

20、2、乙炔与三溴化硼反应时，按照文献的方法无溶剂反应时(即直接将乙炔通入三溴化硼中)生成反式产物，在二氯甲烷或二氯乙烷溶剂中(本申请)生成顺式产物；对产物进行核磁确认和多次试验，确认了反应过程中溶剂对顺反构型起到至关重要的作用。

21、3、对反应机理进行了初步推测，在无溶剂条件下三溴化硼以br--b+br2形式，bbr2正离子先形成硼嗡三元环，溴负离子再亲核进攻，从而生成反式产物；在二氯甲烷溶液中，三溴化硼以二聚体b-br4-b+br2形式存在，即可以同向进行加成，从而得到顺式产物。

1.一种顺式取代烯基硼酸/酯的制备工艺，其特征在于，包括如下步骤：

2.根据权利要求1所述顺式取代烯基硼酸/酯的制备工艺，其特征在于：a步骤中，所述有机溶剂选自二氯甲烷、1,2-二氯乙烷或氯仿。

3.根据权利要求1所述顺式取代烯基硼酸/酯的制备工艺，其特征在于：a步骤中，所述mida盐为mida与2.0eq氢氧化钠生成二钠盐。

4.根据权利要求1所述顺式取代烯基硼酸/酯的简单制备工艺，其特征在于：a步骤中，乙炔与三溴化硼摩尔比为1-1.5：1。

5.根据权利要求1所述顺式取代烯基硼酸/酯的制备工艺，其特征在于：b步骤中，所述烷基硼酸选自甲基硼酸或甲基硼酸三聚体；芳基硼酸选自苯硼酸或取代苯硼酸，取代苯硼酸中取代基为c1-c4烷氧基、c1-c4烷基、硝基、腈基或卤素。

6.根据权利要求1所述顺式取代烯基硼酸/酯的制备工艺，其特征在于：b步骤中，所述偶联反应条件为pd(oac)2、xphos、k3po4/cs2co3、thf；反应温度0-60℃。

7.根据权利要求1所述顺式取代烯基硼酸/酯的制备工艺，其特征在于：b步骤中，水解采用氢氧化钠或氢氧化钾水溶液。

8.根据权利要求1所述顺式取代烯基硼酸/酯的制备工艺，其特征在于：b步骤中，水解后采用加入甲醇溶剂，然后再加入水或酸水搅拌析出方式纯化。

9.根据权利要求1所述顺式取代烯基硼酸/酯的制备工艺，其特征在于：b步骤中，有机溶剂选自乙酸乙酯或四氢呋喃。