一类氮杂喹诺酮化合物的合成方法及其用途与流程

本发明属于医药领域，具体涉及一类氮杂喹诺酮化合物的合成方法及其用途。

背景技术：

1、聚腺苷二磷酸核糖聚合酶(poly(adp-ribose)polymerase，parp)是真核生物细胞中的一类核酶，涉及多种细胞过程，如与dna损伤修复、基因组稳定性和程序性细胞死亡等密切相关，于1963年首次被报道，parp家族至少含有18种亚型，它们具有不同的结构和细胞功能，包括parp-1、parp-2、parp-4、tankyrase-1和2和其它parp-316，parp由四个结构域组成，包括dna结合域、半胱天冬酶切域、自身修饰域和催化域。其中parp-1最先被发现，尽管parp-1和parp-2结构相似，但是dna损伤修复的过程大部分是由parp-1来完成，所以parp抑制剂药物研究主要集中于parp-1抑制剂上。

2、多种类型的癌症细胞比常规细胞更加依赖于parp，使得parp抑制剂药物成为癌症治疗中最为吸引力的靶标。parp-1抑制剂可以作为增敏剂来提高抗癌药物的疗效，化疗或放疗药物是通过破坏肿瘤细胞的dna的结构来抑制或杀死细胞，而肿瘤细胞可以通过parp-1对受损的dna细胞进行修复，从而对化疗药物产生耐药性，所以parp-1抑制剂药物可以联合化疗药物来应对耐药性，从而可以降低药量和提高疗效的效果。另外研究表明单独使用parp-1抑制剂可以杀死dna修复缺陷型癌细胞，特别是brca-1/2缺失或者突变型癌细胞。基于多年来对parp抑制剂的研究，目前parp-1抑制剂已经成为癌症药物研发的热点之一，而且已经证实该靶点的可靠和可行性。

3、基于多年来对parp抑制剂的研究，目前parp-1抑制剂已经成为癌症药物研发的热点之一，而且已经证实该靶点的可靠和可行性。阿斯利康公司的奥拉帕利(olaparib)，商品名lynparza，于2014年先后被ema和fda批准，用于brca基因突变相关的晚期卵巢癌化疗后的单药治疗。除此之外其它在研药物如阿斯利康的azd5305和azd9574等都处于临床实验阶段。

4、

5、对于有效且安全的parp抑制剂存在未满足的医学需求。特别是对parp-1具有选择性的parp抑制剂。

6、本发明在研究parp-1抑制剂的过程中发现了一类新型氮杂喹诺酮化合物，该类化合物具有毒副作用更低，血脑屏障通过率有效增加，半衰期更长，安全性更好的特点。预期此类抑制剂将会有好的疗效，有望克服耐药性问题及毒副作用问题，及hrd+乳腺癌脑转移患者提供新的治疗方案，具有良好的开发前景。

技术实现思路

1、本发明要解决的问题

2、本发明提供一种作为聚腺苷二磷酸核糖聚合酶抑制剂的新型氮杂喹诺酮化合物，该结构化合物药效学性能更好、代谢稳定性更高的优点。

3、进一步地，本发明提供一种具有通式(i)的化合物或其药学上可接受的盐，药物组合物以及用途。

4、用于解决问题的方案

5、本发明提供以下式(i)表示的化合物及其药学上可接受的盐：

6、

7、其中，r1选自氢，c1-c6的烷基或c3-c8的环烷基；

8、r2和r3各自独立地选自h、卤代基、c1-c3的烷基、氘代c1-c3烷基、卤代c1-c3烷基、c1-c3烷氧基；

9、r4选自c1-c3的烷基、氘代c1-c3烷基、卤代c1-c3烷基、c1-c3烷氧基；

10、a和b各自独立地选自n和c(h)，其条件为a和b不同时为n或c(h)；

11、x选自n和c(h)；

12、为单键或双健。

13、进一步地，

14、r1选自c1-c4的烷基或c3-c6的环烷基，优选甲基、乙基、异丙基、环丙基、环丁基；更优选为氢、甲基、乙基、环丙基；

15、r2和r3各自独立地选自h和卤代基，卤代基优选自氟、氯、溴；更优选为氟代；

16、r4选自甲基或1-3个氘原子取代的甲基；更优选为甲基或氘代甲基；

17、优选地，a和b各自独立地选自n和c(h)；

18、优选地，x选自n和c(h)；

19、为单键或双健。

20、进一步地，通式(i)化合物或其药学上可接受的盐为以下化合物中的一种：

21、

22、本发明通式(i)化合物或其药学上可接受的盐，其中所述的药学上可接受的盐为无机盐或有机盐，无机盐包括盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、硝酸盐、磷酸盐、酸式磷酸盐；所述有机盐选自乙酸盐、三氟乙酸盐、丙酸盐、丙酮酸盐、羟乙酸盐、乙二酸盐、丙二酸盐、富马酸盐、马来酸盐、乳酸盐、苹果酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、甲磺酸盐、以磺酸盐、苯磺酸盐、水杨酸盐。

23、本发明再一个目的是提供药物组合物，它含有上述本发明通式(i)化合物或其药学上可接受的盐、以及药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂。

24、另一方面，本发明提供了上述通式(i)的化合物或其药学可接受的盐或者药物组合物在制备用作parp1抑制剂的药物中的用途。

25、另一方面，本发明提供了上述通式(i)的化合物或其药学可接受的盐或者药物组合物在制备用于治疗癌症的药物中的用途。

26、本发明所提及的癌症，可选自癌症是乳腺癌、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、血液癌、胃肠道癌(例如胃癌和结肠直肠癌)、或肺癌等。

27、本发明的有益效果在于设计一类新型氮杂喹诺酮化合物，具有抑制parp1的生物学功能，从而为寻找新的治疗癌症、代谢与免疫疾病、心血管病以及神经性疾病等提供新手段。

28、有益效果

29、本发明提供的具有通式(i)所示结构的一类氮杂喹诺酮化合物可用于原发性和继发性脑恶性肿瘤，具有良好的聚腺苷二磷酸核糖聚合酶(parp)抑制活性和优异的药效学性能。

1.一种以下式(i)表示的化合物及其药学上可接受的盐：

2.根据权利要求1所述的式(i)表示的化合物及其药学上可接受的盐，其特征在于，

3.根据权利要求2所述的式(i)表示的化合物及其药学上可接受的盐，其特征在于，通式(i)化合物或其药学上可接受的盐为以下化合物中的一种：

4.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述药学上可接受的盐为无机盐或有机盐；其中无机盐选自盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、高氯酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、硝酸盐、磷酸盐、酸式磷酸盐；有机盐选自甲酸盐、乙酸盐、三氟乙酸盐、丙酸盐、丙酮酸盐、羟乙酸盐、乙二酸盐、丙二酸盐、丁二酸盐、戊二酸盐、富马酸盐、马来酸盐、乳酸盐、苹果酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐、水杨酸盐、对甲苯磺酸盐、抗坏血酸盐。

5.一种药物组合物，所述药物组合物包括治疗有效量的根据权利要求1-3任意一项所述的式(i)表示的化合物及其药学上可接受的盐作为活性成分，以及药学上可接受的可接受的载体、赋形剂或稀释剂。

6.根据权利要求1-4任意一项所述的式(i)表示的化合物及其药学上可接受的盐或者根据权利要求5所述的药物组合物在制备用作parp1抑制剂的药物中的用途。

7.根据权利要求1-4任意一项所述的式(i)表示的化合物及其药学上可接受的盐或者根据权利要求5所述的药物组合物在制备parp1相关疾病的治疗药物中的用途；