一种多氟酰胺的可控脱氟氢化方法

本发明涉及一种多氟酰胺的脱氟方法，具体涉及一种多氟酰胺的可控脱氟氢化方法。

背景技术：

1、有机氟化合物广泛应用于医药、农化、材料等领域。二氟甲基化合物在合成化学和制药工程中是非常有价值的氟化中间体。市场上约有20-25%的药物含有氟原子，特别是将氟烷基部分，如二氟甲基(cfh2)或单氟甲基(cfh2)基团加入到天然产物和生物活性分子的结构中，可以提高氢键能力、代谢稳定性和亲脂性。与无氟类似物相比，增强了结合效果。

2、而目前，在合成二氟甲基化合物的众多方法之中，直接选择催化c-f活化三氟甲基以生成相应的二氟甲基自由基是合成二氟甲基化合物的一种有力方法。而三氟乙酰胺、三氟乙酸酯和各种三氟甲基化(杂)芳烃的低成本和普遍性，使c-f活化三氟甲基以生成相应的二氟甲基自由基的这种直接转变更加吸引人们去研宄。但是现有技术中，许多选择性脱氟的方法存在成本高，危险性大、试剂毒性强等诸多问题。

3、2016年， lalic报道了使用钯-铜-吡啶酮催化体系对三氟甲基芳烃的脱氟反应(chem.sci., 2016,7,505-509)。然而，该方法步骤繁琐，且原子经济性不好。 prakash在2017年报道了双(三氟甲基)苯的可控脱氟 (eur.j.org.chem.2017,2322- 2326)。其中使用镁粉作为催化剂可以获得脱单氟的产物，然而，反应的底物十分受限且不能实现脱双氟化。wang和houk在2021年报道了一种三氟乙酰胺和乙酸酯连续c-f键功能化的新策略（science. 2021 mar 19;371(6535):1232-1240.），其中使用1，2-二叔丁氧基二氮烯为自由基引发剂，以4-二甲氨基吡啶氘代硼烷dmap-bh作为氢源，添加硫醇、磷酸二氢钠作为添加剂，在氮气氛围下发生硼自由基加成后自旋中心转移后产生可控的脱氟产物。但该方法体系复杂、所用试剂毒性较强。2023年shen和zhu等人使用了金属镁作为阳极、石墨作为阴极的电化学池（angew. chem. int. ed. 2023, 62, e202217244），通过加入硼酯和电解质实现了可控的脱氟氢化反应，但该反应不能扩大，不利用工业生产。

4、以上报道过可控的三氟甲基脱单氟或脱双氟的方法大多体系复杂且有毒，主要原因是在首个氟原子离去后，后续碳-氟键的键解离能降低，导致后续的脱氟反应变得更容易，脱氟的数量很难控制。鉴于二氟甲基化合物的高价值，如何选择合适的反应条件进行便捷可控的脱氟氢化反应具有很高的研究价值。

技术实现思路

1、针对以上技术问题，本发明提供了一种多氟酰胺的可控脱氟氢化方法。本发明提供的方法原料易得，操作简便，反应物范围广；采用此方法，副产物少，产物收率高，且能够有效的控制得到单氟或双氟甲基化合物，适合工业化生产。

2、本发明的技术方案如下：

3、本发明多氟酰胺的可控脱氟氢化方法，是在空气或氮气氛围中，以乙酸/水作为氢源，使用镁粉引发反应，添加硼酯作为添加剂，在溶剂中实现对多氟酰胺的可控脱单氟氢化反应或脱双氟氢化反应。

4、反应路线如下式所示：

5、

6、所述多氟酰胺为2,2,2-三氟-n-苯乙酰胺衍生物、2,2,3,3,3-五氟-n-苯基丙酰胺衍生物，其结构通式如下式i所示：

7、

8、式i中，r2为氢时， r1为氢、乙基、异丙基、叔丁基、二氧戊环基、氟、三氟甲基、乙酸乙酯基、苯基醚中的一种或其组合；当r2为甲基时，r1为氢。当r为三氟甲基时，r1为甲基、r2为氢。

9、本发明多氟酰胺的可控脱氟氢化方法，包括脱单氟氢化反应以及脱双氟氢化反应。

10、进一步的，当控制主要生成产物为ii时，底物与镁粉的用量摩尔比为1：3-5；底物与硼脂的用量摩尔比为1：0.5-1 。优选的，底物与镁粉的用量摩尔比为：1：3；底物与硼脂的用量摩尔比为：1：1 。

11、进一步的，当控制主要生成产物为iii时，底物与镁粉的用量摩尔比为 1：7-13；底物与硼脂的用量摩尔比为：1：2.5-5。优选的，底物与镁粉的用量摩尔比为1：10；底物与硼脂的用量摩尔比为1：3 。

12、进一步的，乙酸-水的体积比为1-4：2-1。

13、进一步的，所述乙酸-水的体积比为2:1。

14、进一步的，所述乙酸-水的添加体积量为多氟酰胺摩尔量的的2-5倍。

15、进一步的，溶剂用体积量为多氟酰胺摩尔量的60倍。

16、本发明实现了可控的多氟酰胺脱氟氢化反应，可通过底物与镁粉及底物与硼脂的用量比例，实现脱单氟反应或者脱双氟反应，且本发明反应操作较为简便，反应适应性极为广泛，毒性小，为含氟分子的后期修饰提供了有效的途径。

1.一种多氟酰胺的可控脱氟氢化方法，其特征在于，以氟取代n-苯乙酰胺衍生物为原料，其通式如下式i，经加入硼酯、氢源、镁粉及溶剂，反应，分离得产物；

2.根据权利要求1所述的一种多氟酰胺的可控脱氟氢化方法，其特征在于，式i中，r2为氢时，r1为氢、乙基、异丙基、叔丁基、二氧戊环基、氟、乙酸乙酯基、三氟甲基、苯基醚中的一种或其组合；当r2为甲基时，r1为氢；当r为三氟甲基时，r1为甲基、r2为氢。

3.根据权利要求1或2所述的一种多氟酰胺的可控脱氟氢化方法，其特征在于，当底物与镁粉的用量摩尔比为1：3-5，底物与硼脂的用量摩尔比为1：0.5-1 时，生成产物ii的量≥55%。

4.根据权利要求3所述的一种多氟酰胺的可控脱氟氢化方法，其特征在于，底物与镁粉的用量摩尔比为：1：3；底物与硼脂的用量摩尔比为：1：1 。

5.根据权利要求1或2所述的一种多氟酰胺的可控脱氟氢化方法，其特征在于，当底物与镁粉的用量摩尔比为1：7-13；底物与硼脂的用量摩尔比为：1：2.5-5时，生成产物iii的量≥55%。

6.根据权利要求5所述的一种多氟酰胺的可控脱氟氢化方法，其特征在于，底物与镁粉的用量摩尔比为1：10；底物与硼脂的用量摩尔比为1：3 。

7.根据权利要求1、4、6任一项所述的一种多氟酰胺的可控脱氟氢化方法，其特征在于，乙酸-水的体积比为1-4：2-1。

8.根据权利要求7所述的一种多氟酰胺的可控脱氟氢化方法，其特征在于，所述乙酸-水的体积比为2:1。

9.根据权利要求1或2所述的一种多氟酰胺的可控脱氟氢化方法，其特征在于：

10.根据权利要求2所述的一种多氟酰胺的可控脱氟氢化方法，其特征在于：溶剂用体积量为多氟酰胺摩尔量的60倍。