一种C3氟烷基化4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮衍生物及其合成方法

本发明属于有机光催化合成，具体涉及一种c3氟烷基化4h-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮衍生物及其合成方法。

背景技术：

1、4h-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮衍生物是许多药物分子的重要杂环骨架结构。而c3位取代的4h-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮衍生物具有多种生物活性，如：可作为内皮细胞功能障碍抑制剂和平滑肌细胞激活剂、血小板活化和聚集的调节剂、抗炎剂、抗结核剂、抗过敏活性、外排泵抑制以及乙酰胆碱酯酶、抗精神病药物等。目前，4h-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮c3位的官能团化主要包括：醋酸钯催化c3位芳基取代(rscadv.2015,5,36171–36174；j.org.chem.2015,80,8482–8488)；硝酸银催化c3位亚磷酸二烷基酯取代(asianj.org.chem.2021,10,1660–1664)；氧化剂(i2、pifa、k2s2o8)催化c3位芳硫(硒)基取代等(asian j.org.chem.2021,10,2911–2915；synlett 2018,29,116–120；rsc adv.2021,11,10258–10263；adv.synth.catal.2021,363,2148–2156)；光敏剂促进的光催化c3位芳基取代(the journal oforganic chemistry,2023,88,13:9537–9542)等。然而上述的c3位官能团化方法的缺点是反应条件苛刻、需要加入贵金属催化剂、强氧化剂、加入对环境造成污染的光敏剂等。

2、三氟甲基(-cf3)、二氟甲基(-cf2h)、全氟烷基(c3f7、c6f13、c8f17)等这类基团具有强吸电子性、亲脂性和稳定的c-f键等特性，将其引入到有机杂环分子中能够极大的改善化合物药学性能，显著改变化合物的溶解性，代谢稳定性和生物利用度。2023年，广东药科大学刘韶华课题组使用电化学氧化合成c3位卤代或三氟甲烷取代的吡啶并4h-[1,2-a]嘧啶-4-酮衍生物。但是该方法存在使用有毒的丙酮作为有机溶剂，氟烷基化试剂底物范围窄等不足(european journal oforganic chemistry,2023,26(29),e202300268)。

技术实现思路

1、针对目前在制备c3氟烷基化吡啶并4h-[1,2-a]嘧啶-4-酮衍生物底物范围窄，产率低，使用有毒溶剂对环境不友好等问题，本发明提供了一种c3氟烷基化4h-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮衍生物及其光催化合成方法。

2、为了达到上述目的，本发明采用了下列技术方案：

3、一种c3氟烷基化4h-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮衍生物，所述c3氟烷基化4h-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮类衍生物结构(i)如下：

4、

5、r1＝h、6-甲基、7-甲基、8-甲基、7-氟、7-氯、7-溴、7-酯基、7-cf3；r2＝甲基、乙基、苯基、对氯苯基；rf＝chf2、cf3、c3f7、c6f13、c8f17。

6、一种c3氟烷基化4h-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮衍生物的制备方法：以石墨相氮化碳(g-c3n4)为光催化剂，在室温空气条件下，455～460nm led蓝光照射，4h-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮化合物与氟烷基亚磺酸钠在有机溶剂中反应24h，制备得到c3氟烷基化4h-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮衍生物。可见光诱导催化杂环化合物的c-h键官能团化反应是一种条件温和、环境友好且可持续性的合成策略。石墨相氮化碳(g-c3n4)是一种对可见光有响应的无机非金属聚合物半导体材料，具有制备简单、价格低廉、化学和热稳定性高及绿色环保等优点。

7、进一步，所述4h-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮化合物如下结构式ii所示：

8、

9、其中，r1＝h、6-甲基、7-甲基、8-甲基、7-氟、7-氯、7-溴、7-酯基、7-cf3；r2＝甲基、乙基、苯基、对氯苯基；

10、所述氟烷基亚磺酸钠如化合物iii所示：

11、rfso2na(iii)

12、其中，rf为二氟甲基(chf2)、三氟甲基(cf3)、全氟丙基(c3f7)、全氟己基(c6f13)、全氟辛基(c8f17)。

13、进一步，所用光催化剂和4h-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮化合物的用量比为15mg：0.2mmol。催化剂可重复利用5次以上。

14、进一步，所述4h-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮和氟烷基亚磺酸钠的摩尔比为1:1.5～1:2.5，其中优选1:2.

15、进一步，所述有机溶剂为乙腈、乙醇、1,2-二氯乙烷、二氯甲烷、n,n-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、碳酸二甲酯中的一种，其中优选碳酸二甲酯。

16、进一步，所述蓝光led的光源波长为455～460nm，光强为8～12w，其中优选10w。

17、本发明还提出了合理的反应机理，在455～460nm蓝光照射下，底物naso2rf(2)在催化剂g-c3n4的作用下在vb上进行单电子氧化，生成自由基中间体·so2rf(5)，通过释放so2转化为自由基·rf。然后，·rf和底物1反应，得到相应的自由基中间体6。另一方面，空气中的氧气在cb上被还原，得到o2·-。中间体6在o2·-作用下，通过氢原子转移转化目标产物3。

18、

19、与现有技术相比本发明具有以下优点：

20、以石墨相氮化碳(g-c3n4)作为光催化剂，碳酸二甲酯(dmc)为溶剂，4h-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮和氟烷基亚磺酸钠为原料，室温下置于蓝光反应24h，较高产率制备得到c3氟烷基化4h-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮及其衍生物。该方法具有操作简单、条件温和、产率高、催化剂可重复利用等优点，对于实现工业化生产具有一定的可行性，为其它杂环化合物光催化c-h官能团化提供重要的参考。进一步，制备得到的c3氟烷基化4h-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮衍生物对结肠癌hct116细胞和宫颈癌hela细胞具有一定的抑制活性。

1.一种c3氟烷基化4h-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮衍生物，其特征在于：所述c3氟烷基化4h-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮类衍生物结构(i)如下：

2.一种c3氟烷基化4h-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮衍生物的制备方法，其特征在于：以石墨相氮化碳为光催化剂，在室温空气条件下，蓝光led照射，4h-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮化合物与氟烷基亚磺酸钠在有机溶剂中反应24h，制备得到c3氟烷基化4h-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮衍生物。

3.根据权利要求2所述的一种c3氟烷基化4h-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮衍生物的制备方法，其特征在于：

4.根据权利要求2所述的一种c3氟烷基化4h-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮衍生物的制备方法，其特征在于：所用光催化剂和4h-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮化合物的用量比为15mg：0.2mmol。

5.根据权利要求2所述的一种c3氟烷基化4h-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮衍生物的制备方法，其特征在于：所述4h-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮和氟烷基亚磺酸钠的摩尔比为1:1.5～1:2.5。

6.根据权利要求2所述的一种c3氟烷基化4h-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮衍生物的制备方法，其特征在于：所述有机溶剂为乙腈、乙醇、1,2-二氯乙烷、二氯甲烷、n,n-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、碳酸二甲酯中的一种。

7.根据权利要求2所述的一种c3氟烷基化4h-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮衍生物的制备方法，其特征在于：所述蓝光led的光源波长为455～460nm，光强为8～12w。

8.一种如权利要求1所述的c3氟烷基化4h-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮衍生物在制备抑制结肠癌hct116细胞的药物中的应用。

9.一种如权利要求1所述的c3氟烷基化4h-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮衍生物在制备抑制宫颈癌hela细胞的药物中的应用。