抑制LPA基因表达的双链寡核苷酸及其应用的制作方法

1.一种抑制lpa基因表达的双链寡核苷酸，所述双链寡核苷酸包含正义链和反义链，所述正义链包含核苷酸序列i，所述反义链包含核苷酸序列ii，所述核苷酸序列i和所述核苷酸序列ii分别由17-21个核苷酸组成；其中，所述核苷酸序列i和所述核苷酸序列ii长度相等且基本互补形成双链体区域，所述基本互补是指所述正义链和所述反义链在所述双链体区的错配不超过3个核苷酸，所述核苷酸序列i为lpa基因表达的mrna中由17-19个连续核苷酸组成的核苷酸序列；其特征在于，所述反义链还包含由1-3个核苷酸组成的核苷酸序列iii，所述核苷酸序列iii中的至少1个核苷酸为双取代修饰核苷酸，所述双取代修饰核苷酸指核苷酸的核糖2’位羟基和氢被[2’-r1-2’-r2]取代的核苷酸，r1和r2各自独立地选自卤素、取代/非取代的c1-c6烷基或取代/非取代的c1-c6烷氧基。

2.根据权利要求1所述的双链寡核苷酸，其特征在于，核苷酸序列iii长度为两个核苷酸，按照5'末端到3'末端的方向，位于反义链第20-21位；所述双取代修饰核苷酸为核糖2’位羟基和氢被[2’-f-2’-甲基]取代的核苷酸。

3.根据权利要求1所述的双链寡核苷酸，其特征在于， 所述双链寡核苷酸选自1）-8）的一组或多组：

4.根据权利要求3所述的双链寡核苷酸，其特征在于，所述双链寡核苷酸中的全部核苷酸选自经修饰的核苷酸，所述修饰包括核苷酸的核糖基2'位单取代或双取代修饰中的一种或两种；

5.根据权利要求4所述的双链寡核苷酸，其特征在于，所述双链寡核苷酸中的全部核苷酸选自经修饰的核苷酸，所述修饰包括核苷酸的核糖基2'位单取代或双取代修饰，所述双链寡核苷酸中的每个核苷酸各自独立地选自下列经修饰的核苷酸：2'-氟修饰的核苷酸、2'-o-甲基修饰的核苷酸、2'-o-甲氧基乙基修饰的核苷酸、[2’-f-2’-甲基]双取代修饰的核苷酸；

6.根据权利要求5所述的双链寡核苷酸，其特征在于，按照5'末端到3'末端的方向，所述正义链中核苷酸序列的第7-10位的核苷酸选自2'-氟代修饰的核苷酸，其余位置的核苷酸选自2'-o-甲基修饰的核苷酸；且，按照5'末端到3'末端的方向，所述反义链中核苷酸序列的第2、6、9、14、16位的核苷酸选自2'-氟代修饰的核苷酸，第15位的核苷酸选自2'-o-甲氧基乙基修饰的核苷酸，第20-21位核苷酸选自核糖2’位羟基和氢被[2’-f-2’-甲基]双取代修饰的核苷酸，其余位置的核苷酸选自2'-o-甲基修饰的核苷酸，且所述正义链和/或所述反义链独立地包含一个或多个硫代磷酸酯核苷酸间键。

7.根据权利要求6所述的双链寡核苷酸，其特征在于，所述正义链包含或选自a1）-a8）所示经修饰的核苷酸序列的任一条，按照5'末端到3'末端方向，a1）-a8）所示经修饰的核苷酸序列如下：

8.根据权利要求7所述的双链寡核苷酸，其特征在于，所述双链寡核苷酸包括表2中rx301078-rx301085中的一组或多组。

9.一种缀合物，其特征在于，所述缀合物包含权利要求1-8任一项所述的双链寡核苷酸，以及缀合至所述双链寡核苷酸上的一个或多个能够与细胞表面受体结合的配体，所述缀合物具有式（ⅰ）所示的结构或其药学上可接受的盐：

10.根据权利要求9所述的缀合物，其特征在于，所述缀合物具有如式（ⅱ）所示的结构或其药学上可接受的盐：

11.根据权利要求10所述的缀合物，其特征在于，所述缀合物包括表3中r301078-r301085中的一组或多组。

12.一种药物组合物，其特征在于，所述药物组合物包括权利要求1-8任一项所述的双链寡核苷酸或权利要求9-11任一项所述的缀合物。

13.权利要求1-8任一项所述的双链寡核苷酸、权利要求9-11任一项所述的缀合物或权利要求12所述的药物组合物在制备用于缓解、预防和/或治疗lpa基因介导的疾病或病症的药物中的用途。

14.一种试剂盒，其特征在于，所述试剂盒包括权利要求1-8任一项所述的双链寡核苷酸、权利要求9-11任一项所述的缀合物或权利要求12所述的药物组合物。