TrkA抗体及其应用的制作方法

1.一种抗体或其抗原结合片段，所述抗体或其抗原结合片段能够特异性结合trka并且表现出选自以下的一种或多种特性：

2.根据权利要求1所述的抗体或其抗原结合片段，所述抗体或其抗原结合片段能够识别trka胞外结构域(ecd)的表位，并且所述表位包含以下氨基酸残基：seq id no:119的q176、h178、g179、q180和p187。

3.根据权利要求1-2中任一项所述的抗体或其抗原结合片段，所述抗体或其抗原结合片段能够特异性结合seq id no:119的q176、h178、g179、q180和/或p187。

4.根据权利要求1-3中任一项所述的抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体选自下组：单克隆抗体、嵌合抗体、人源化抗体、全人源抗体和多特异性抗体。

5.根据权利要求1-4中任一项所述的抗体或其抗原结合片段，其中所述抗原结合片段选自下组：fab片段、fab'片段、f(ab)2片段、fv片段、vhh和scfv。

6.根据权利要求1-5中任一项所述的抗体或其抗原结合片段，其中所述trka是人trka。

7.根据权利要求1-6中任一项所述的抗体或其抗原结合片段，所述抗体或其抗原结合片段能够与参考抗体竞争结合所述trka，其中所述参考抗体包含轻链cdr1至cdr3和重链cdr1至cdr3，所述轻链cdr1至cdr3分别包含seq id no:96-98所示的氨基酸序列，并且所述重链cdr1至cdr3分别包含seq id no:93-95所示的氨基酸序列。

8.根据权利要求1-7中任一项所述的抗体或其抗原结合片段，所述抗体或其抗原结合片段包含轻链可变区的轻链cdr1至cdr3中的至少一者，并且所述轻链可变区包含seq idno:132、134、15和53中任一项所示的氨基酸序列。

9.根据权利要求1-8中任一项所述的抗体或其抗原结合片段，所述抗体或其抗原结合片段包含重链可变区的重链cdr1至cdr3中的至少一者，并且所述重链可变区包含seq idno:131、133、14和51中任一项所示的氨基酸序列。

10.根据权利要求1-9中任一项所述的抗体或其抗原结合片段，所述抗体或其抗原结合片段包含轻链cdr1，并且所述轻链cdr1包含seq id no:96、117、9和50中任一项所示的氨基酸序列。

11.根据权利要求1-10中任一项所述的抗体或其抗原结合片段，所述抗体或其抗原结合片段包含轻链cdr1，并且所述轻链cdr1包含seq id no:9、28、50、56、80和88中任一项所示的氨基酸序列。

12.根据权利要求1-11中任一项所述的抗体或其抗原结合片段，所述抗体或其抗原结合片段包含轻链cdr2，并且所述轻链cdr2包含seq id no:97、118和11中任一项所示的氨基酸序列。

13.根据权利要求1-12中任一项所述的抗体或其抗原结合片段，所述抗体或其抗原结合片段包含轻链cdr2，并且所述轻链cdr2包含seq id no:11、30、39、58、77、82、103和108中任一项所示的氨基酸序列。

14.根据权利要求1-13中任一项所述的抗体或其抗原结合片段，所述抗体或其抗原结合片段包含轻链cdr3，并且所述轻链cdr3包含seq id no:98、13和41中任一项所示的氨基酸序列。

15.根据权利要求1-14中任一项所述的抗体或其抗原结合片段，所述抗体或其抗原结合片段包含轻链cdr3，并且所述轻链cdr3包含seq id no:13、32、41和60中任一项所示的氨基酸序列。

16.根据权利要求1-15中任一项所述的抗体或其抗原结合片段，所述抗体或其抗原结合片段包含轻链可变区，并且所述轻链可变区包含seq id no:132、134、15和53中任一项所示的氨基酸序列。

17.根据权利要求1-16中任一项所述的抗体或其抗原结合片段，所述抗体或其抗原结合片段包含轻链可变区，并且所述轻链可变区包含seq id no:15、18、44、53、61、78、85、90、91、100、104、107和113中任一项所示的氨基酸序列。

18.根据权利要求1-17中任一项所述的抗体或其抗原结合片段，所述抗体或其抗原结合片段包含轻链恒定区，并且所述轻链恒定区包含人igκ恒定区或人igλ恒定区。

19.根据权利要求1-18中任一项所述的抗体或其抗原结合片段，所述抗体或其抗原结合片段包含重链cdr1，并且所述重链cdr1包含seq id no:93、114(sx1wx2q，其中x1是h或y，x2是i或m)、1和47中任一项所示的氨基酸序列。

20.根据权利要求1-19中任一项所述的抗体或其抗原结合片段，所述抗体或其抗原结合片段包含重链cdr1，并且所述重链cdr1包含seq id no:1、20、45、47、62、101和109中任一项所示的氨基酸序列。

21.根据权利要求1-20中任一项所述的抗体或其抗原结合片段，所述抗体或其抗原结合片段包含重链cdr2，并且所述重链cdr2包含seq id no:94、115、4和48中任一项所示的氨基酸序列。

22.根据权利要求1-21中任一项所述的抗体或其抗原结合片段，所述抗体或其抗原结合片段包含重链cdr2，并且所述重链cdr2包含seq id no:4、23、46、48、65、73、75、87、102和110中任一项所示的氨基酸序列。

23.根据权利要求1-22中任一项所述的抗体或其抗原结合片段，所述抗体或其抗原结合片段包含重链cdr3，并且所述重链cdr3包含seq id no:95、116、7和49中任一项所示的氨基酸序列。

24.根据权利要求1-23中任一项所述的抗体或其抗原结合片段，所述抗体或其抗原结合片段包含重链cdr3，并且所述重链cdr3包含seq id no:7、26、37、49、68和111中任一项所示的氨基酸序列。

25.根据权利要求1-24中任一项所述的抗体或其抗原结合片段，所述抗体或其抗原结合片段包含重链可变区，并且所述重链可变区包含seq id no:131、133、14和51中任一项所示的氨基酸序列。

26.根据权利要求1-25中任一项所述的抗体或其抗原结合片段，所述抗体或其抗原结合片段包含重链可变区，并且所述重链可变区包含seq id no:14、16、42、51、70、74、76、84、86、89、92、99、105、106和112中任一项所示的氨基酸序列。

27.根据权利要求1-26中任一项所述的抗体或其抗原结合片段，所述抗体或其抗原结合片段包含重链恒定区，并且所述重链恒定区包含人igg恒定区。

28.根据权利要求1-27中任一项所述的抗体或其抗原结合片段，所述抗体或其抗原结合片段包括：

29.根据权利要求1-28中任一项所述的抗体或其抗原结合片段，所述抗体或其抗原结合片段包括：

30.一种融合蛋白，所述融合蛋白包含权利要求1-29中任一项所述的抗体或其抗原结合片段。

31.一种蛋白质缀合物，所述蛋白质缀合物包含权利要求1-29中任一项所述的抗体或其抗原结合片段，或权利要求30所述的融合蛋白。

32.分离的一种或多种核酸分子，所述分离的一种或多种核酸分子编码权利要求1-29中任一项所述的抗体或其抗原结合片段，或权利要求30所述的融合蛋白。

33.一种或多种载体，所述一种或多种载体包含权利要求32所述的分离的一种或多种核酸分子。

34.一种细胞，所述细胞包含权利要求32所述的分离的一种或多种核酸分子，或权利要求33所述的一种或多种载体。

35.一种组合物，所述组合物包含权利要求1-29中任一项所述的抗体或其抗原结合片段，权利要求30所述的融合蛋白，权利要求31所述的蛋白质缀合物，权利要求32所述的分离的一种或多种核酸分子，权利要求33所述的一种或多种载体和/或权利要求34所述的细胞，以及任选地药学上可接受的赋形剂。

36.根据权利要求35所述的组合物，其中所述药学上可接受的赋形剂包括缓冲剂。

37.根据权利要求35-36中任一项所述的组合物，其中所述组合物的ph为约1-13。

38.权利要求1-29中任一项所述的抗体或其抗原结合片段，权利要求30所述的融合蛋白，权利要求31所述的蛋白质缀合物，权利要求32所述的分离的一种或多种核酸分子，权利要求33所述的一种或多种载体，权利要求34所述的细胞和/或权利要求35-37中任一项所述的组合物在制备用于预防和/或治疗与trka的不适当表达或功能相关的疾病或病症的药物中的用途。

39.根据权利要求38所述的用途，其中所述疾病或病症包括疼痛。

40.根据权利要求39所述的用途，其中所述疼痛包括慢性疼痛。

41.根据权利要求38-40中任一项所述的用途，其中所述疾病或病症包括伤害感受性、炎性、神经性、增生性或混合病因的慢性疼痛。

42.根据权利要求38-41中任一项所述的用途，其中所述疾病或病症包括肌肉骨骼或神经源性的慢性疼痛。

43.根据权利要求38-42中任一项所述的用途，其中所述疾病或病症包括术后疼痛、类风湿性关节炎疼痛、神经性疼痛和/或骨关节炎疼痛。

44.一种用于产生权利要求1-29中任一项所述的抗体或其抗原结合片段、或权利要求30所述的融合蛋白的方法，所述方法包括在使得权利要求1-29中任一项所述的抗体或其抗原结合片段、或权利要求30所述的融合蛋白能够表达的条件下培养权利要求34所述的细胞。

45.一种用于预防和/或治疗有此需要的受试者的疾病或病症的方法，所述方法包括向所述受试者施用有效量的权利要求1-29中任一项所述的抗体或其抗原结合片段、权利要求30所述的融合蛋白、权利要求31所述的蛋白质缀合物、权利要求32所述的分离的一种或多种核酸分子、权利要求33所述的一种或多种载体、权利要求34所述的细胞和/或权利要求35-37中任一项所述的组合物，其中所述疾病或病症是与trka的不适当表达或功能相关的疾病或病症。

46.根据权利要求45所述的方法，其中所述疾病或病症包括疼痛。

47.根据权利要求46所述的方法，其中所述疼痛包括慢性疼痛。

48.根据权利要求45-47中任一项所述的方法，其中所述疾病或病症包括伤害感受性、炎性、神经性、增生性或混合病因的慢性疼痛。

49.根据权利要求45-48中任一项所述的方法，其中所述疾病或病症包括肌肉骨骼或神经源性的慢性疼痛。

50.根据权利要求45-49中任一项所述的方法，其中所述疾病或病症包括术后疼痛、类风湿性关节炎疼痛、神经性疼痛和/或骨关节炎疼痛。

51.权利要求1-29中任一项所述的抗体或其抗原结合片段、权利要求30所述的融合蛋白、权利要求31所述的蛋白质缀合物、权利要求32所述的分离的一种或多种核酸分子、权利要求33所述的一种或多种载体、权利要求34所述的细胞或权利要求35-37中任一项所述的组合物，用于预防和/或治疗与trka的不适当表达或功能相关的疾病或病症。

52.一种筛选或获得基本上不阻断trka和ngf之间结合的trka抗体的方法，所述方法包括使用trka胞外结构域(ecd)的表位，所述表位包含以下氨基酸残基：seq id no:119的q176、h178、g179、q180和p187。

53.根据权利要求52所述的方法，其中所述trka抗体表现出选自以下的一种或多种特性：

54.根据权利要求52-53中任一项所述的方法，所述方法是体外或离体方法。

55.trka胞外结构域(ecd)的表位在制备用于获得或筛选trka抗体的试剂中的用途，所述trka抗体基本上不阻断trka和ngf之间的结合，其中所述表位包含以下氨基酸残基：seqid no:119的q176、h178、g179、q180和p187。

56.根据权利要求55所述的用途，其中所述trka抗体表现出选自以下的一种或多种特性：