一种高效的HPK1降解剂化合物及其制备方法和应用与流程

1.一种具有式(i)结构的化合物，或其立体异构体、互变异构体、溶剂合物、药学上可接受的盐、代谢产物、同位素衍生物、n-氧化物或前药：

2.根据权利要求1所述的化合物，或其立体异构体、互变异构体、溶剂合物、药学上可接受的盐、代谢产物、同位素衍生物、n-氧化物或前药，其特征在于，x1表示ch或n；优选地，x1表示ch。

3.根据权利要求1或2所述的化合物，或其立体异构体、互变异构体、溶剂合物、药学上可接受的盐、代谢产物、同位素衍生物、n-氧化物或前药，其特征在于，x2表示ch或n；优选地，x2表示ch。

4.根据任一前述权利要求所述的化合物，或其立体异构体、互变异构体、溶剂合物、药学上可接受的盐、代谢产物、同位素衍生物、n-氧化物或前药，其特征在于，x1表示ch，x2表示ch。

5.根据任一前述权利要求所述的化合物，或其立体异构体、互变异构体、溶剂合物、药学上可接受的盐、代谢产物、同位素衍生物、n-氧化物或前药，其特征在于，r1的所述苯基或杂芳基可任选地被0、1、2或3个选自下列的取代基取代：氢、卤素、-(c0-c3)亚烷基-羟基、-(c0-c3)亚烷基-氨基、-(c0-c3)亚烷基-氰基、-(c0-c3)亚烷基-(c1-c3)烷基、-(c0-c3)亚烷基-(c1-c3)烷氧基、-(c0-c3)亚烷基-(c1-c3)卤代烷基、-(c0-c3)亚烷基-(c3-c6)环烷基、-(c0-c3)亚烷基-4-7元杂环烷基。

6.根据任一前述权利要求所述的化合物，或其立体异构体、互变异构体、溶剂合物、药学上可接受的盐、代谢产物、同位素衍生物、n-氧化物或前药，其特征在于，r1的所述苯基或杂芳基可任选地被0、1、2或3个选自下列的取代基取代：氢、卤素、羟基、氨基、氰基、c1-c3烷基、c1-c3烷氧基、c1-c3卤代烷基、c3-c6环烷基、4-7元杂环烷基。

7.根据任一前述权利要求所述的化合物，或其立体异构体、互变异构体、溶剂合物、药学上可接受的盐、代谢产物、同位素衍生物、n-氧化物或前药，其特征在于，r1表示5-11元杂芳基，所述杂芳基可任选地被0、1或2个下列取代基取代：氢、卤素、羟基、氨基、氰基、甲基、甲氧基、氟代甲基；优选地，r1表示更优选地，r1表示

8.根据任一前述权利要求所述的化合物，或其立体异构体、互变异构体、溶剂合物、药学上可接受的盐、代谢产物、同位素衍生物、n-氧化物或前药，其特征在于，ra和rb各自独立地表示氢、氟、甲基；优选地，ra和rb都表示氢。

9.根据任一前述权利要求所述的化合物，或其立体异构体、互变异构体、溶剂合物、药学上可接受的盐、代谢产物、同位素衍生物、n-氧化物或前药，其特征在于，环a表示5-6元杂芳环或9-10元杂环；优选地，环a表示吡啶环、嘧啶环、吡唑环、吡啶并哌啶环；更优选地，a表示吡啶环。

10.根据任一前述权利要求所述的化合物，或其立体异构体、互变异构体、溶剂合物、药学上可接受的盐、代谢产物、同位素衍生物、n-氧化物或前药，其特征在于，r2各自独立地表示卤素、氰基、-r、-or、-nr2、-s(o2)r、-c(o)r、c3-c6环烷基、4-7元杂环烷基，所述烷基、卤代烷基、环烷基和杂环烷基可独立任选地被0、1或2个下列取代基取代：卤素、氰基、-r、-or、-nr2、-s(o2)r；

11.根据任一前述权利要求所述的化合物，或其立体异构体、互变异构体、溶剂合物、药学上可接受的盐、代谢产物、同位素衍生物、n-氧化物或前药，其特征在于，r2各自独立地表示卤素、氰基、-r、-or、-nr2、c1-c3烷基、c3-c6环烷基、4-7元杂环烷基，所述烷基、卤代烷基、环烷基和杂环烷基可独立任选地被0、1或2个下列取代基取代：卤素、氰基、-r、-or、-nr2、-s(o2)r；优选地，r各自独立地表示氢、甲基、三氟甲基。

12.根据任一前述权利要求所述的化合物，或其立体异构体、互变异构体、溶剂合物、药学上可接受的盐、代谢产物、同位素衍生物、n-氧化物或前药，其特征在于，p表示0或1。

13.根据任一前述权利要求所述的化合物，或其立体异构体、互变异构体、溶剂合物、药学上可接受的盐、代谢产物、同位素衍生物、n-氧化物或前药，其特征在于，表示标*端和式(i)的nh侧n相连，标**端和式(i)的l端相连；优选地，表示标*端和式(i)的nh侧n相连，标**端和式(i)的l端相连；更优选地，表示标*端和式(i)的nh侧n相连，标**端和式(i)的l端相连。

14.根据任一前述权利要求所述的化合物，或其立体异构体、互变异构体、溶剂合物、药学上可接受的盐、代谢产物、同位素衍生物、n-氧化物或前药，其特征在于，ulm选自以下结构：

15.根据任一前述权利要求所述的化合物，或其立体异构体、互变异构体、溶剂合物、药学上可接受的盐、代谢产物、同位素衍生物、n-氧化物或前药，其特征在于，ulm选自以下结构：

16.根据任一前述权利要求所述的化合物，或其立体异构体、互变异构体、溶剂合物、药学上可接受的盐、代谢产物、同位素衍生物、n-氧化物或前药，其特征在于，l表示-c3～c18亚烷基-，更优选地l表示-c3～c15亚烷基-，任选地，其中0个、1个、2个、3个、4个、5个、6个、7个、8个、9个或者10个亚烷基可各自独立地被选自以下的亚基替代：-4-12元杂环烷基-、-3-12元环烷基-、-o-、-nrl-、-c＝c-、-c≡c-、-c(o)-、n(rl)-、-c(o)n(rl)-、-n(rl)c(o)-，其中，所述杂环烷基或环烷基任选地可被0、1、2、3或4个下列取代基取代：卤素、羟基、氨基、甲基或氧代(＝o)，所述rl分别独立地表示h、c1-c3烷基。

17.根据任一前述权利要求所述的化合物，或其立体异构体、互变异构体、溶剂合物、药学上可接受的盐、代谢产物、同位素衍生物、n-氧化物或前药，其特征在于，l表示–l1-l2-l3-l4-l5-l6–；

18.根据任一前述权利要求所述的化合物，或其立体异构体、互变异构体、溶剂合物、药学上可接受的盐、代谢产物、同位素衍生物、n-氧化物或前药，其特征在于，l1、l3、l5各自独立地表示4-12元杂环烷基、3-12元环烷基、-c(o)-、-n(rl)-、o或键，所述杂环基或环烷基可各自任选地被0、1、2、3或者4个下列取代基取代：卤素、羟基、氨基、甲基或氧代(＝o)；优选地，所述杂环烷基或环烷基可各自任选地被0、1、2、3或者4个下列取代基取代：卤素、甲基；更优选地，所述杂环烷基或环烷基被0个取代基取代。

19.根据任一前述权利要求所述的化合物，或其立体异构体、互变异构体、溶剂合物、药学上可接受的盐、代谢产物、同位素衍生物、n-氧化物或前药，其特征在于，l2、l4、l6各自独立地表示-(och2ch2)m-、-(ch2)n-、-c(o)-、-n(rl)-、-c≡c-、o或键；优选地，l2、l4、l6各自独立地表示-(ch2)n-、-c(o)-、-n(rl，)-、-c≡c-、o或键；

20.根据任一前述权利要求所述的化合物，或其立体异构体、互变异构体、溶剂合物、药学上可接受的盐、代谢产物、同位素衍生物、n-氧化物或前药，其特征在于，l选自以下结构：

21.一种化合物，具有如下所示的结构：

22.药物组合物，包括根据权利要求1-21任一项所述的化合物，或其立体异构体、互变异构体、溶剂合物、药学上可接受的盐、代谢产物、同位素衍生物、n-氧化物或前药，以及药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。

23.如权利要求1-21任一项所述的化合物，或其立体异构体、互变异构体、溶剂合物、药学上可接受的盐、代谢产物、同位素衍生物、n-氧化物或前药，或权利要求22所述的药物组合物在制备用于预防和/或治疗与hpk1活性相关疾病的药物中的应用。

24.一种预防和/或治疗与hpk1活性相关疾病的方法，包括向有需要的患者施用治疗有效量的如权利要求1-21任一项所述的化合物，或其立体异构体、互变异构体、溶剂合物、药学上可接受的盐、代谢产物、同位素衍生物、n-氧化物或前药，或如权利要求22所述的药物组合物。

25.如权利要求23所述的用途或者如权利要求24所述的方法，其中，所述hpk1活性相关疾病包括癌症或免疫性疾病；所述癌症优选为肺癌、甲状腺癌、肝癌、结直肠癌、结肠癌、直肠癌、胰腺癌、胃癌、食管癌、鳞状上皮细胞癌、头颈癌、口腔癌、甲状腺癌、鼻咽癌、乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌、宫颈癌、肾癌、子宫内膜癌、膀胱癌、骨癌、脑癌、皮肤癌、黑色素瘤、肉瘤、细胞瘤、胶质瘤、血液瘤和淋巴瘤；所述免疫性疾病优选为红斑狼疮、牛皮癣、炎症性肠病和类风湿性关节炎。

26.根如权利要求23所述的用途或者如权利要求24所述的方法，其中，如权利要求1-21任一项所述的化合物，或其立体异构体、互变异构体、溶剂合物、药学上可接受的盐、代谢产物、同位素衍生物、n-氧化物或前药，或如权利要求22所述的药物组合物可以单独使用，或者可以与其他种类药物制剂和/或治疗方法联合使用。