双官能磺酰胺化合物的制作方法

1.一种式(x)化合物：

2.根据权利要求1所述的化合物、或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、立体异构体和/或前药，其中r2是任选取代的芳基或任选取代的杂环基。

3.根据权利要求1或2所述的化合物、或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、立体异构体和/或前药，其中r2是任选取代的5元或6元杂环基。

4.根据权利要求1至3中任一项所述的化合物、或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、立体异构体和/或前药，其由下式(xi)提供：

5.根据权利要求1至4中任一项所述的化合物、或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、立体异构体和/或前药，其由下式(xii)提供：

6.根据权利要求5所述的化合物、或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、立体异构体和/或前药，其中a1-a5如实施例1-4中的任一个实施例所定义：

7.根据权利要求1至4中任一项所述的化合物、或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、立体异构体和/或前药，其由下式(xiii)提供：

8.根据权利要求7所述的化合物、或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、立体异构体和/或前药，其中a12是n，a11是n-l-e3l，a10是cr11，并且a9是cr11。

9.根据权利要求1至8中任一项所述的化合物、或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、n-氧化物、立体异构体和/或前药，其中所述e3连接酶结合部分选自

10.根据权利要求1至10中任一项所述的化合物、或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、n-氧化物、立体异构体和/或前药，其中所述e3连接酶结合部分是

11.根据权利要求1至10中任一项所述的化合物、或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、n-氧化物、立体异构体和/或前药，其中所述接头的最短线性链长度为1个至50个原子。

12.根据权利要求11所述的化合物、或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、n-氧化物、立体异构体和/或前药，其中所述接头的最短线性链长度为1个至10个原子。

13.根据权利要求1至12中任一项所述的化合物、或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、n-氧化物、立体异构体和/或前药，其中所述接头是任选地被一个或多个选自以下的基团间杂的c1-50烷基：

14.根据权利要求13所述的化合物、或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、n-氧化物、立体异构体和/或前药，其中所述c1-50烷基任选地被所述一个或多个基团中的1-20个基团间断。

15.根据权利要求13或14所述的化合物、或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、n-氧化物、立体异构体和/或前药，其中所述接头包括部分-(och2ch2)v-，其中v是1至15的整数。

16.根据权利要求1至14中任一项所述的化合物、或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、n-氧化物、立体异构体和/或前药，其中所述接头包括至少一个选自以下的偶联部分：-c(o)o-、-c(o)nrz-、-oc(o)o-、-nrzc(o)nrz-、-oc(o)nrz-、三唑基、芳基、未经α,β取代的酮、β-羟基-酮、4-8元杂芳基、不饱和c6环烷基和任选取代的c2烯基，其中每个rz独立地选自h和c1-4烷基。

17.根据权利要求1所述的化合物、或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、n-氧化物、立体异构体和/或前药，其中所述化合物选自以下：

18.一种药物，其包括根据权利要求1至17中任一项所述的化合物、或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、n-氧化物、立体异构体和/或前药。

19.一种药物组合物，其包括根据权利要求1至17中任一项所述的化合物、或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、n-氧化物、立体异构体和/或前药以及药学上可接受的赋形剂。

20.一种治疗坏死性凋亡的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用有效量的根据权利要求1至17中任一项所述的化合物、或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、n-氧化物、立体异构体和/或前药；根据权利要求18所述的药物；或根据权利要求19所述的药物组合物。

21.根据权利要求20所述的方法，其中所述受试者患有选自由以下组成的组的疾病：骨骼、关节、结缔组织和软骨疾病；肌肉疾病；皮肤疾病；心血管疾病；循环系统疾病；血液系统和血管疾病；肺病；胃肠道疾病；肝病；胰腺疾病；代谢疾病；肾病；病毒和细菌感染；严重中毒；与获得性免疫缺陷综合征(aids)相关的退行性疾病；与衰老相关的病症；炎性疾病；自身免疫性疾病；牙科病症；眼科疾病或病症；听音道疾病；与线粒体相关的疾病；神经元丢失；缺血再灌注损伤；中枢神经系统疾病；癌症和转移性癌症。

22.一种根据权利要求1至17中任一项所述的化合物、或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、n-氧化物、立体异构体和/或前药的用途，其用于制备用于治疗坏死性凋亡的药物。

23.根据权利要求1至17中任一项所述的化合物、或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、n-氧化物、立体异构体和/或前药，其用于治疗坏死性凋亡。

24.一种抑制和/或降解混合谱系激酶结构域样蛋白(mlkl)的方法，所述方法包括使细胞与根据权利要求1至17中任一项所述的化合物、或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、n-氧化物、立体异构体和/或前药接触。

25.一种mlkl降解剂，其包括根据权利要求1至17中任一项所述的化合物、或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、n-氧化物、立体异构体和/或前药。