一种工艺改进的法莫替丁的制备方法与流程

本发明属于涉及原料药，具体涉及一种工艺改进的法莫替丁的制备方法。

背景技术：

1、法莫替丁(famotidine,i),化学名为3-[[[2-[(二氨基亚甲基)氨基]-4-噻唑基]甲基]硫代]-n2-氨磺酰基丙脒，是新一代高度选择性的组胺h2受体拮抗剂，具有强而持久的胃酸分泌抑制作用，主治胃及十二指肠溃疡。现有技术的法莫替丁原料药合成方法的收率和纯净度均有待提高，现有技术在大批量生产中不利于降低生产成本。

技术实现思路

1、针对以上技术问题，本发明提出一种工艺改进的法莫替丁的制备方法，包括法莫替丁粗品的精制步骤，所述法莫替丁粗品的精制步骤具体包括：

2、s1脱色步骤将法莫替丁粗品在n,n-二甲基甲酰胺中溶解，加入活性炭，控温至10-30℃，搅拌进行脱色1h后过滤；

3、s2析晶步骤将脱色步骤所得滤液加入纯化水，控温10-30℃搅拌析晶1-3h后过滤；

4、s3醇洗步骤将析晶步骤所得滤饼在甲醇中溶解，控温10-30℃搅拌打浆1h后过滤；

5、s4干燥步骤将醇洗步骤所得滤饼减压干燥制得法莫替丁精制品。

6、本发明所制得产品为外观纯净白色的结晶粉末，制备过程中能够得到高纯度的稳定中间体ⅰ(2-胍基-4-氯甲基噻唑盐酸盐)、中间体ⅱ((s)-[(2-胍基-4-噻唑基)甲基]异硫脲二盐酸盐)，最终产品中法莫替丁含量可以达到99％以上，杂质含量可以控制在0.1％以下，与现有技术中的制备方法相比，显著提高了纯度和收率。

1.一种工艺改进的法莫替丁的制备方法，其特征在于，包括法莫替丁粗品的精制步骤，所述法莫替丁粗品的精制步骤具体包括：s1脱色步骤将法莫替丁粗品在n,n-二甲基甲酰胺中溶解，加入活性炭，控温至10-30℃，搅拌进行脱色1h后过滤；

2.根据权利要求1所述的工艺改进的法莫替丁的制备方法，其特征在于，还包括法莫替丁粗品的合成步骤，所述法莫替丁粗品的合成步骤包括将(s)-[(2-胍基-4-噻唑基)甲基]异硫脲二盐酸盐与n-硫酸氨基-氯丙脒盐酸盐在95％乙醇、1n氢氧化钠溶液中进行取代反应合成所述法莫替丁粗品。

3.根据权利要求2所述的工艺改进的法莫替丁的制备方法，其特征在于，所述粗品的合成步骤具体包括：

4.根据权利要求2所述的工艺改进的法莫替丁的制备方法，其特征在于，还包括合成(s)-[(2-胍基-4-噻唑基)甲基]异硫脲二盐酸盐的步骤，所述合成(s)-[(2-胍基-4-噻唑基)甲基]异硫脲二盐酸盐的步骤具体包括：将2-胍基-4-氯甲基噻唑盐酸盐、硫脲和95％乙醇混合后升温至80±5℃回流，搅拌反应4-5h，反应完毕后，降温至10-30℃搅拌析晶1-2h，过滤，滤饼用95％乙醇洗涤后在70-80℃减压干燥不少于4h，得到(s)-[(2-胍基-4-噻唑基)甲基]异硫脲二盐酸盐。

5.根据权利要求4所述的工艺改进的法莫替丁的制备方法，其特征在于，还包括合成2-胍基-4-氯甲基噻唑盐酸盐的步骤，所述合成2-胍基-4-氯甲基噻唑盐酸盐的步骤具体包括：将摩尔比1:1.2的脒基硫脲和1,3-二氯丙酮在丙酮中混合均匀后，缓慢升温至50℃-55℃回流、持续搅拌3-4h，得到2-胍基-4-氯甲基噻唑盐酸盐粗品溶液。

6.根据权利要求5所述的工艺改进的法莫替丁的制备方法，其特征在于，还包括将2-胍基-4-氯甲基噻唑盐酸盐粗品溶液降温至10-30℃搅拌析晶1-2h，过滤，收集滤饼，加入上述滤饼和12l无水乙醇，0-20℃搅拌打浆1h，过滤，收集滤饼，80-90℃减压干燥不少于4h，得到所述2-胍基-4-氯甲基噻唑盐酸盐。

7.根据权利要求1-2所述的工艺改进的法莫替丁的制备方法，其特征在于，所述减压干燥步骤为在70-80℃下减压干燥不少于6h。

8.根据权利要求1所述的工艺改进的法莫替丁的制备方法，其特征在于，所述法莫替丁粗品的精制步骤中法莫替丁粗品与活性炭的投料比为1:0.05(g/g)，法莫替丁粗品与dmf的投料比为1:3(g/v)，法莫替丁粗品与纯化水的投料比为1:9(g/v)、法莫替丁粗品与甲醇的投料比为1:10(g/v)。

9.根据权利要求3所述的工艺改进的法莫替丁的制备方法，其特征在于，所述粗品的合成步骤中，其s1的(s)-[(2-胍基-4-噻唑基)甲基]异硫脲二盐酸盐、n-硫酸氨基-氯丙脒盐酸盐按照摩尔比1:1.1投料，(s)-[(2-胍基-4-噻唑基)甲基]异硫脲二盐酸盐与乙醇的投料比为1:10(g/v)，其s2的(s)-[(2-胍基-4-噻唑基)甲基]异硫脲二盐酸盐与1n氢氧化钠溶液按摩尔比1:5.5投料，s1和s5中均采用95％乙醇。

10.根据权利要求4所述的工艺改进的法莫替丁的制备方法，其特征在于，2-胍基-4-氯甲基噻唑盐酸盐与硫脲按摩尔比1:1.1投料，2-胍基-4-氯甲基噻唑盐酸盐与95％乙醇的投料比为1:5(g/v)。