三核苷酸帽类似物及其使用方法与流程

1.一种具有下式的化合物：

2.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物具有以下结构：

3.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物具有以下结构：

4.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物具有以下结构：

5.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物具有以下结构：

6.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物具有以下结构：

7.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物具有以下结构：

8.一种具有下式的化合物：

9.根据权利要求8所述的化合物，其中所述化合物具有以下结构：

10.根据权利要求8所述的化合物，其中所述化合物具有以下结构：

11.根据权利要求8所述的化合物，其中所述化合物具有以下结构：

12.一种具有下式的化合物：

13.根据权利要求12所述的化合物，其中所述化合物具有以下结构：

14.根据权利要求12所述的化合物，其中所述化合物具有以下结构：

15.一种具有下式的化合物：

16.根据权利要求15所述的化合物，其中所述化合物具有以下结构：

17.根据权利要求15所述的化合物，其中所述化合物具有以下结构：

18.根据权利要求15所述的化合物，其中所述化合物具有以下结构：

19.根据权利要求15所述的化合物，其中所述化合物具有以下结构：

20.一种具有下式的化合物：

21.根据权利要求20所述的化合物，其中所述化合物具有以下结构：

22.根据权利要求20所述的化合物，其中所述化合物具有以下结构：

23.根据权利要求20所述的化合物，其中所述化合物具有以下结构：

24.一种具有下式的化合物：

25.根据权利要求24所述的化合物，其中所述化合物具有以下结构：

26.根据权利要求24所述的化合物，其中所述化合物具有以下结构：

27.根据权利要求24所述的化合物，其中所述化合物具有以下结构：

28.根据权利要求24所述的化合物，其中所述化合物具有以下结构：

29.根据权利要求24所述的化合物，其中所述化合物具有以下结构：

30.根据权利要求24所述的化合物，其中所述化合物具有以下结构：

31.一种具有下式的化合物：

32.根据权利要求31所述的化合物，其中所述化合物具有以下结构：

33.根据权利要求31所述的化合物，其中所述化合物具有以下结构：

34.根据权利要求31所述的化合物，其中所述化合物具有以下结构：

35.一种具有下式的化合物：

36.根据权利要求35所述的化合物，其中所述化合物具有以下结构：

37.根据权利要求35所述的化合物，其中所述化合物具有以下结构：

38.根据权利要求35所述的化合物，其中所述化合物具有以下结构：

39.根据权利要求35所述的化合物，其中所述化合物具有以下结构：

40.一种具有下式的化合物：

41.根据权利要求40所述的化合物，其中所述化合物具有以下结构：

42.根据权利要求40所述的化合物，其中所述化合物具有以下结构：

43.根据权利要求40所述的化合物，其中所述化合物具有以下结构：

44.根据权利要求40所述的化合物，其中所述化合物具有以下结构：

45.根据权利要求40所述的化合物，其中所述化合物具有以下结构：

46.根据权利要求40所述的化合物，其中所述化合物具有以下结构：

47.根据权利要求40所述的化合物，其中所述化合物具有以下结构：

48.一种具有下式的化合物：

49.根据权利要求48所述的化合物，其中所述化合物具有以下结构：

50.根据权利要求48所述的化合物，其中所述化合物具有以下结构：

51.一种具有下式的化合物：

52.根据权利要求51所述的化合物，其中所述化合物具有以下结构：

53.根据权利要求51所述的化合物，其中所述化合物具有以下结构：

54.一种具有下式的化合物：

55.根据权利要求54所述的化合物，其中所述化合物具有以下结构：

56.根据权利要求54所述的化合物，其中所述化合物具有以下结构：

57.根据权利要求1至56中任一项所述的化合物，其中所述化合物是所述化合物的氘代形式。

58.一种化合物，其选自由以下组成的组：

59.一种药物组合物，其包含根据权利要求1至58中任一项所述的化合物以及药学上可接受的载剂。

60.一种rna分子，其包含5'-帽，其中所述5'-帽包含根据权利要求1至58中任一项所述的化合物。

61.根据权利要求60所述的rna分子，其中所述rna分子是信使rna(mrna)分子或自扩增rna(sarna)分子。

62.一种在对象中诱导治疗效果的方法，所述方法包含向所述对象施用根据权利要求60或61所述的rna分子。

63.一种向动物施用治疗剂量单位的包含5'-帽的mrna分子的方法，其中所述5'-帽包含根据权利要求1至58中任一项所述的化合物。

64.根据权利要求63所述的方法，其中所述mrna分子的所述治疗剂量单位包含少于7ng/μg的双链rna(dsrna)。

65.根据权利要求64所述的方法，其中包含7ng/μg或更多dsrna的与所述mrna分子的等效治疗剂量单位相比，所述对象对所述mrna分子的所施用的治疗剂量单位表现出增加的耐受性。

66.根据权利要求65所述的方法，其中所述增加的耐受性是通过在所述施用前和所述施用后一定时间段测量以下中的一项或多项来确定的：体重、器官重量、天冬氨酸氨基转移酶(ast)水平、丙氨酸转氨酶(alt)水平、c反应蛋白(crp)水平、降钙素原(pct)水平、白介素-6(il-6)水平、红细胞沉降率(esr)、血清淀粉样蛋白a水平和血清铁蛋白水平。

67.根据权利要求65或66所述的方法，其中所述增加的耐受性是通过在标准体内测定中进行测试来测量的。

68.根据权利要求65至67中任一项所述的方法，其中所述增加的耐受性是如通过在标准体内测定中进行测试所测量的比所施用的剂量单位的耐受性增加至少20％，如通过在标准体内测定中进行测试所测量的比所施用的剂量单位的耐受性增加至少25％，如通过在标准体内测定中进行测试所测量的比所施用的剂量单位的耐受性增加至少30％，如通过在标准体内测定中进行测试所测量的比所施用的剂量单位的耐受性增加至少35％，如通过在标准体内测定中进行测试所测量的比所施用的剂量单位的耐受性增加至少40％，如通过在标准体内测定中进行测试所测量的比所施用的剂量单位的耐受性增加至少45％，如通过在标准体内测定中进行测试所测量的比所施用的剂量单位的耐受性增加至少50％，如通过在标准体内测定中进行测试所测量的比所施用的剂量单位的耐受性增加至少55％，如通过在标准体内测定中进行测试所测量的比所施用的剂量单位的耐受性增加至少60％，如通过在标准体内测定中进行测试所测量的比所施用的剂量单位的耐受性增加至少65％，如通过在标准体内测定中进行测试所测量的比所施用的剂量单位的耐受性增加至少70％，如通过在标准体内测定中进行测试所测量的比所施用的剂量单位的耐受性增加至少75％，如通过在标准体内测定中进行测试所测量的比所施用的剂量单位的耐受性增加至少80％，如通过在标准体内测定中进行测试所测量的比所施用的剂量单位的耐受性增加至少85％，如通过在标准体内测定中进行测试所测量的比所施用的剂量单位的耐受性增加至少90％，或如通过在标准体内测定中进行测试所测量的比所施用的剂量单位的耐受性增加至少95％。

69.根据权利要求65至68中任一项所述的方法，其中所述mrna分子的所述治疗剂量单位包含少于6.9ng/μg的双链rna(dsrna)、少于6.8ng/μg的双链rna(dsrna)、少于6.7ng/μg的双链rna(dsrna)、少于6.6ng/μg的双链rna(dsrna)、少于6.5ng/μg的双链rna(dsrna)、少于6.4ng/μg的双链rna(dsrna)、少于6.3ng/μg的双链rna(dsrna)、少于6.2ng/μg的双链rna(dsrna)、少于6.1ng/μg的双链rna(dsrna)、少于6.0ng/μg的双链rna(dsrna)、少于5.9ng/μg的双链rna(dsrna)、少于5.8ng/μg的双链rna(dsrna)、少于5.7ng/μg的双链rna(dsrna)、少于5.6ng/μg的双链rna(dsrna)、少于5.5ng/μg的双链rna(dsrna)、少于5.4ng/μg的双链rna(dsrna)、少于5.3ng/μg的双链rna(dsrna)、少于5.2ng/μg的双链rna(dsrna)、少于5.1ng/μg的双链rna(dsrna)、少于5.0ng/μg的双链rna(dsrna)、少于4.9ng/μg的双链rna(dsrna)、少于4.8ng/μg的双链rna(dsrna)、少于4.7ng/μg的双链rna(dsrna)、少于4.6ng/μg的双链rna(dsrna)、少于4.5ng/μg的双链rna(dsrna)、少于4.4ng/μg的双链rna(dsrna)、少于4.3ng/μg的双链rna(dsrna)、少于4.2ng/μg的双链rna(dsrna)、少于4.1ng/μg的双链rna(dsrna)、少于4.0ng/μg的双链rna(dsrna)、少于3.9ng/μg的双链rna(dsrna)、少于3.8ng/μg的双链rna(dsrna)、少于3.7ng/μg的双链rna(dsrna)、少于3.6ng/μg的双链rna(dsrna)、少于3.5ng/μg的双链rna(dsrna)、少于3.4ng/μg的双链rna(dsrna)、少于3.3ng/μg的双链rna(dsrna)、少于3.2ng/μg的双链rna(dsrna)、少于3.1ng/μg的双链rna(dsrna)、少于3.0ng/μg的双链rna(dsrna)、少于2.9ng/μg的双链rna(dsrna)、少于2.8ng/μg的双链rna(dsrna)、少于2.7ng/μg的双链rna(dsrna)、少于2.6ng/μg的双链rna(dsrna)、少于2.5ng/μg的双链rna(dsrna)、少于2.4ng/μg的双链rna(dsrna)、少于2.3ng/μg的双链rna(dsrna)、少于2.2ng/μg的双链rna(dsrna)、少于2.1ng/μg的双链rna(dsrna)、少于2.0ng/μg的双链rna(dsrna)、少于1.9ng/μg的双链rna(dsrna)、少于1.8ng/μg的双链rna(dsrna)、少于1.7ng/μg的双链rna(dsrna)、少于1.6ng/μg的双链rna(dsrna)、少于1.5ng/μg的双链rna(dsrna)、少于1.4ng/μg的双链rna(dsrna)、少于1.3ng/μg的双链rna(dsrna)、少于1.2ng/μg的双链rna(dsrna)、少于1.1ng/μg的双链rna(dsrna)、少于1.0ng/μg的双链rna(dsrna)、少于0.9ng/μg的双链rna(dsrna)、少于0.8ng/μg的双链rna(dsrna)、少于0.7ng/μg的双链rna(dsrna)、少于0.6ng/μg的双链rna(dsrna)、少于0.5ng/μg的双链rna(dsrna)、少于0.4ng/μg的双链rna(dsrna)、少于0.3ng/μg的双链rna(dsrna)、少于0.2ng/μg的双链rna(dsrna)或少于0.1ng/μg的双链rna(dsrna)。

70.一种向动物施用治疗剂量单位的包含5'-帽的mrna分子的方法，其中所述5'-帽包含选自由以下组成的组的化合物：

71.根据权利要求70所述的方法，其中所述增加的耐受性是通过在所述施用前和所述施用后一定时间段测量以下中的一项或多项来确定的：体重、器官重量、天冬氨酸氨基转移酶(ast)水平、丙氨酸转氨酶(alt)水平、c反应蛋白(crp)水平、降钙素原(pct)水平、白介素-6(il-6)水平、红细胞沉降率(esr)、血清淀粉样蛋白a水平和血清铁蛋白水平。

72.根据权利要求70或71所述的方法，其中所述增加的耐受性是通过在标准体内测定中进行测试来测量的。

73.根据权利要求70至72中任一项所述的方法，其中所述增加的耐受性是如通过在标准体内测定中进行测试所测量的比所施用的剂量单位的耐受性增加至少20％，如通过在标准体内测定中进行测试所测量的比所施用的剂量单位的耐受性增加至少25％，如通过在标准体内测定中进行测试所测量的比所施用的剂量单位的耐受性增加至少30％，如通过在标准体内测定中进行测试所测量的比所施用的剂量单位的耐受性增加至少35％，如通过在标准体内测定中进行测试所测量的比所施用的剂量单位的耐受性增加至少40％，如通过在标准体内测定中进行测试所测量的比所施用的剂量单位的耐受性增加至少45％，如通过在标准体内测定中进行测试所测量的比所施用的剂量单位的耐受性增加至少50％，如通过在标准体内测定中进行测试所测量的比所施用的剂量单位的耐受性增加至少55％，如通过在标准体内测定中进行测试所测量的比所施用的剂量单位的耐受性增加至少60％，如通过在标准体内测定中进行测试所测量的比所施用的剂量单位的耐受性增加至少65％，如通过在标准体内测定中进行测试所测量的比所施用的剂量单位的耐受性增加至少70％，如通过在标准体内测定中进行测试所测量的比所施用的剂量单位的耐受性增加至少75％，如通过在标准体内测定中进行测试所测量的比所施用的剂量单位的耐受性增加至少80％，如通过在标准体内测定中进行测试所测量的比所施用的剂量单位的耐受性增加至少85％，如通过在标准体内测定中进行测试所测量的比所施用的剂量单位的耐受性增加至少90％，或如通过在标准体内测定中进行测试所测量的比所施用的剂量单位的耐受性增加至少95％。

74.根据权利要求70至73中任一项所述的方法，其中所述mrna分子的所述治疗剂量单位包含少于6.9ng/μg的双链rna(dsrna)、少于6.8ng/μg的双链rna(dsrna)、少于6.7ng/μg的双链rna(dsrna)、少于6.6ng/μg的双链rna(dsrna)、少于6.5ng/μg的双链rna(dsrna)、少于6.4ng/μg的双链rna(dsrna)、少于6.3ng/μg的双链rna(dsrna)、少于6.2ng/μg的双链rna(dsrna)、少于6.1ng/μg的双链rna(dsrna)、少于6.0ng/μg的双链rna(dsrna)、少于5.9ng/μg的双链rna(dsrna)、少于5.8ng/μg的双链rna(dsrna)、少于5.7ng/μg的双链rna(dsrna)、少于5.6ng/μg的双链rna(dsrna)、少于5.5ng/μg的双链rna(dsrna)、少于5.4ng/μg的双链rna(dsrna)、少于5.3ng/μg的双链rna(dsrna)、少于5.2ng/μg的双链rna(dsrna)、少于5.1ng/μg的双链rna(dsrna)、少于5.0ng/μg的双链rna(dsrna)、少于4.9ng/μg的双链rna(dsrna)、少于4.8ng/μg的双链rna(dsrna)、少于4.7ng/μg的双链rna(dsrna)、少于4.6ng/μg的双链rna(dsrna)、少于4.5ng/μg的双链rna(dsrna)、少于4.4ng/μg的双链rna(dsrna)、少于4.3ng/μg的双链rna(dsrna)、少于4.2ng/μg的双链rna(dsrna)、少于4.1ng/μg的双链rna(dsrna)、少于4.0ng/μg的双链rna(dsrna)、少于3.9ng/μg的双链rna(dsrna)、少于3.8ng/μg的双链rna(dsrna)、少于3.7ng/μg的双链rna(dsrna)、少于3.6ng/μg的双链rna(dsrna)、少于3.5ng/μg的双链rna(dsrna)、少于3.4ng/μg的双链rna(dsrna)、少于3.3ng/μg的双链rna(dsrna)、少于3.2ng/μg的双链rna(dsrna)、少于3.1ng/μg的双链rna(dsrna)、少于3.0ng/μg的双链rna(dsrna)、少于2.9ng/μg的双链rna(dsrna)、少于2.8ng/μg的双链rna(dsrna)、少于2.7ng/μg的双链rna(dsrna)、少于2.6ng/μg的双链rna(dsrna)、少于2.5ng/μg的双链rna(dsrna)、少于2.4ng/μg的双链rna(dsrna)、少于2.3ng/μg的双链rna(dsrna)、少于2.2ng/μg的双链rna(dsrna)、少于2.1ng/μg的双链rna(dsrna)、少于2.0ng/μg的双链rna(dsrna)、少于1.9ng/μg的双链rna(dsrna)、少于1.8ng/μg的双链rna(dsrna)、少于1.7ng/μg的双链rna(dsrna)、少于1.6ng/μg的双链rna(dsrna)、少于1.5ng/μg的双链rna(dsrna)、少于1.4ng/μg的双链rna(dsrna)、少于1.3ng/μg的双链rna(dsrna)、少于1.2ng/μg的双链rna(dsrna)、少于1.1ng/μg的双链rna(dsrna)、少于1.0ng/μg的双链rna(dsrna)、少于0.9ng/μg的双链rna(dsrna)、少于0.8ng/μg的双链rna(dsrna)、少于0.7ng/μg的双链rna(dsrna)、少于0.6ng/μg的双链rna(dsrna)、少于0.5ng/μg的双链rna(dsrna)、少于0.4ng/μg的双链rna(dsrna)、少于0.3ng/μg的双链rna(dsrna)、少于0.2ng/μg的双链rna(dsrna)或少于0.1ng/μg的双链rna(dsrna)。

75.一种用于在对象中增加多肽的体内翻译的方法，所述方法包含向所述对象施用包含有效量的编码多肽的mrna的治疗剂量单位，其中所述mrna包含具有下式的5'-帽：

76.一种用于在对象中增加多肽的体内翻译的方法，所述方法包含向所述对象施用包含有效量的编码多肽的mrna的治疗剂量单位，其中所述mrna包含具有下式的5'-帽：

77.一种用于在对象中增加多肽的体内翻译的方法，所述方法包含向所述对象施用包含有效量的编码多肽的mrna的治疗剂量单位，其中所述mrna包含具有下式的5'-帽：

78.一种用于在对象中增加多肽的体内翻译的方法，所述方法包含向所述对象施用包含有效量的编码多肽的mrna的治疗剂量单位，其中所述mrna包含具有下式的5'-帽：

79.根据权利要求75至78中任一项所述的方法，其中如通过在标准体内测定中进行测试所测量的，与施用所述对照mrna时在所述对象中引发所述相同应答所需的所述治疗剂量单位相比，所述对象对所施用的治疗剂量单位表现出增加的耐受性。

80.根据权利要求79所述的方法，其中所述增加的耐受性是如通过在标准体内测定中进行测试所测量的比所施用的治疗剂量单位的耐受性增加至少20％，如通过在标准体内测定中进行测试所测量的比所施用的治疗剂量单位的耐受性增加至少25％，如通过在标准体内测定中进行测试所测量的比所施用的治疗剂量单位的耐受性增加至少30％，如通过在标准体内测定中进行测试所测量的比所施用的治疗剂量单位的耐受性增加至少35％，如通过在标准体内测定中进行测试所测量的比所施用的治疗剂量单位的耐受性增加至少40％，如通过在标准体内测定中进行测试所测量的比所施用的治疗剂量单位的耐受性增加至少45％，如通过在标准体内测定中进行测试所测量的比所施用的治疗剂量单位的耐受性增加至少50％，如通过在标准体内测定中进行测试所测量的比所施用的治疗剂量单位的耐受性增加至少55％，如通过在标准体内测定中进行测试所测量的比所施用的治疗剂量单位的耐受性增加至少60％，如通过在标准体内测定中进行测试所测量的比所施用的治疗剂量单位的耐受性增加至少65％，如通过在标准体内测定中进行测试所测量的比所施用的治疗剂量单位的耐受性增加至少70％，如通过在标准体内测定中进行测试所测量的比所施用的治疗剂量单位的耐受性增加至少75％，如通过在标准体内测定中进行测试所测量的比所施用的治疗剂量单位的耐受性增加至少80％，如通过在标准体内测定中进行测试所测量的比所施用的治疗剂量单位的耐受性增加至少85％，如通过在标准体内测定中进行测试所测量的比所施用的治疗剂量单位的耐受性增加至少90％，或如通过在标准体内测定中进行测试所测量的比所施用的治疗剂量单位的耐受性增加至少95％。

81.根据权利要求75至80中任一项所述的方法，其中所述所施用的治疗剂量单位包含少于6.9ng/μg的双链rna(dsrna)、少于6.8ng/μg的双链rna(dsrna)、少于6.7ng/μg的双链rna(dsrna)、少于6.6ng/μg的双链rna(dsrna)、少于6.5ng/μg的双链rna(dsrna)、少于6.4ng/μg的双链rna(dsrna)、少于6.3ng/μg的双链rna(dsrna)、少于6.2ng/μg的双链rna(dsrna)、少于6.1ng/μg的双链rna(dsrna)、少于6.0ng/μg的双链rna(dsrna)、少于5.9ng/μg的双链rna(dsrna)、少于5.8ng/μg的双链rna(dsrna)、少于5.7ng/μg的双链rna(dsrna)、少于5.6ng/μg的双链rna(dsrna)、少于5.5ng/μg的双链rna(dsrna)、少于5.4ng/μg的双链rna(dsrna)、少于5.3ng/μg的双链rna(dsrna)、少于5.2ng/μg的双链rna(dsrna)、少于5.1ng/μg的双链rna(dsrna)、少于5.0ng/μg的双链rna(dsrna)、少于4.9ng/μg的双链rna(dsrna)、少于4.8ng/μg的双链rna(dsrna)、少于4.7ng/μg的双链rna(dsrna)、少于4.6ng/μg的双链rna(dsrna)、少于4.5ng/μg的双链rna(dsrna)、少于4.4ng/μg的双链rna(dsrna)、少于4.3ng/μg的双链rna(dsrna)、少于4.2ng/μg的双链rna(dsrna)、少于4.1ng/μg的双链rna(dsrna)、少于4.0ng/μg的双链rna(dsrna)、少于3.9ng/μg的双链rna(dsrna)、少于3.8ng/μg的双链rna(dsrna)、少于3.7ng/μg的双链rna(dsrna)、少于3.6ng/μg的双链rna(dsrna)、少于3.5ng/μg的双链rna(dsrna)、少于3.4ng/μg的双链rna(dsrna)、少于3.3ng/μg的双链rna(dsrna)、少于3.2ng/μg的双链rna(dsrna)、少于3.1ng/μg的双链rna(dsrna)、少于3.0ng/μg的双链rna(dsrna)、少于2.9ng/μg的双链rna(dsrna)、少于2.8ng/μg的双链rna(dsrna)、少于2.7ng/μg的双链rna(dsrna)、少于2.6ng/μg的双链rna(dsrna)、少于2.5ng/μg的双链rna(dsrna)、少于2.4ng/μg的双链rna(dsrna)、少于2.3ng/μg的双链rna(dsrna)、少于2.2ng/μg的双链rna(dsrna)、少于2.1ng/μg的双链rna(dsrna)、少于2.0ng/μg的双链rna(dsrna)、少于1.9ng/μg的双链rna(dsrna)、少于1.8ng/μg的双链rna(dsrna)、少于1.7ng/μg的双链rna(dsrna)、少于1.6ng/μg的双链rna(dsrna)、少于1.5ng/μg的双链rna(dsrna)、少于1.4ng/μg的双链rna(dsrna)、少于1.3ng/μg的双链rna(dsrna)、少于1.2ng/μg的双链rna(dsrna)、少于1.1ng/μg的双链rna(dsrna)、少于1.0ng/μg的双链rna(dsrna)、少于0.9ng/μg的双链rna(dsrna)、少于0.8ng/μg的双链rna(dsrna)、少于0.7ng/μg的双链rna(dsrna)、少于0.6ng/μg的双链rna(dsrna)、少于0.5ng/μg的双链rna(dsrna)、少于0.4ng/μg的双链rna(dsrna)、少于0.3ng/μg的双链rna(dsrna)、少于0.2ng/μg的双链rna(dsrna)或少于0.1ng/μg的双链rna(dsrna)。

82.一种合成三核苷酸化合物的方法，所述方法包含：

83.一种合成三核苷酸化合物的方法，所述方法包含：

84.一种合成三核苷酸化合物的方法，所述方法包含：