包含将EGFR与cMET结合的抗体的组合疗法的制作方法

1.一种第三代egfr酪氨酸激酶抑制剂与双特异性抗体的组合物，所述双特异性抗体包含可结合人类表皮生长因子受体(egfr)的胞外部分的第一可变结构域和可结合人类met原致癌基因受体酪氨酸激酶(cmet)的胞外部分的第二可变结构域，其中所述第一可变结构域包含重链可变区，所述第一可变结构域的所述重链可变区具有cdr1序列sygis、cdr2序列wisayx1x2ntnyaqklqg和包含序列x3x4x5x6hwwlx7a的cdr3，其中x1＝n或s；x2＝a或g；x3＝d或g；x4＝r、s或y；x5＝h、l或y；x6＝d或w、及x7＝d或g；在x1至x7以外的位点具有0至5个氨基酸插入、缺失、取代、添加或其组合，且其中所述第二可变结构域包含重链可变区，所述第二可变结构域的所述重链可变区具有seq id no:1-23序列之一的氨基酸序列产生0至10个、优选0至5个氨基酸插入、缺失、取代、添加或其组合的氨基酸序列，所述组合物用于治疗个体的癌症的方法。

2.一种治疗患有癌症的个体的方法，所述治疗包含向所述个体施用有效量的第三代egfr酪氨酸激酶抑制剂与双特异性抗体的组合物，所述双特异性抗体包含可结合人类表皮生长因子受体(egfr)的胞外部分的第一可变结构域和可结合人类met原致癌基因受体酪氨酸激酶(cmet)的胞外部分的第二可变结构域，其中所述第一可变结构域包含重链可变区，所述第一可变结构域的所述重链可变区具有cdr1序列sygis、cdr2序列wisayx1x2ntnyaqklqg和包含序列x3x4x5x6hwwlx7a的cdr3，其中x1＝n或s；x2＝a或g；x3＝d或g；x4＝r、s或y；x5＝h、l或y；x6＝d或w、及x7＝d或g；在x1至x7以外的位点具有0至5个氨基酸插入、缺失、取代、添加或其组合，且其中所述第二可变结构域包含重链可变区，所述第二可变结构域的所述重链可变区具有seq id no:1-23序列之一的氨基酸序列产生0至10个、优选0至5个氨基酸插入、缺失、取代、添加或其组合的氨基酸序列。

3.一种双特异性抗体与第三代egfr酪氨酸激酶抑制剂的组合物用于制备治疗个体癌症的药物的用途，所述双特异性抗体包含可结合人类表皮生长因子受体(egfr)的胞外部分的第一可变结构域和可结合人类met原致癌基因受体酪氨酸激酶(cmet)的胞外部分的第二可变结构域，其中所述第一可变结构域包含重链可变区，所述第一可变结构域的所述重链可变区具有cdr1序列sygis、cdr2序列wisayx1x2ntnyaqklqg和包含序列x3x4x5x6hwwlx7a的cdr3，其中x1＝n或s；x2＝a或g；x3＝d或g；x4＝r、s或y；x5＝h、l或y；x6＝d或w、及x7＝d或g；在x1至x7以外的位点具有0至5个氨基酸插入、缺失、取代、添加或其组合，且其中所述第二可变结构域包含重链可变区，所述第二可变结构域的所述重链可变区具有seq id no:1-23序列之一的氨基酸序列产生0至10个、优选0至5个氨基酸插入、缺失、取代、添加或其组合的氨基酸序列。

4.根据前述权利要求中任一项所述的用途或方法，其中所述癌症为egfr阳性和/或cmet阳性癌症。

5.根据前述权利要求中任一项所述的用途或方法，其中所述癌症包含egfr和/或cmet畸变。

6.根据前述权利要求中任一项所述的用途或方法，其中所述癌症对酪氨酸激酶抑制剂的治疗具有抗性。

7.根据前述权利要求中任一项所述的用途或方法，其中所述癌症对egfr酪氨酸激酶抑制剂和/或cmet酪氨酸激酶抑制剂具有抗性。

8.根据权利要求7所述的用途或方法，其中所述egfr酪氨酸激酶抑制剂抗性包含对第一代酪氨酸激酶抑制剂、第二代酪氨酸激酶抑制剂和/或第三代酪氨酸激酶抑制剂的抗性，优选为对第三代egfr酪氨酸激酶抑制剂的抗性。

9.根据权利要求7所述的用途或方法，其中所述cmet酪氨酸激酶抑制剂抗性包含对卡马替尼(capmatinib)、特泊替尼(tepotinib)、克唑替尼(crizotenib)、卡博替尼(cabozantinib)、赛沃替尼(savolitinib)、格沙替尼(glesatinib)、西曲伐替尼(sitravatinib)、bms-777607、梅沙替尼(merestinib)、替凡替尼(tivantinib)、戈伐替尼(golvatinib)、福瑞替尼(foretinib)、amg-337或bms-794833，优选为卡马替尼(capmatinib)或特泊替尼(tepotinib)的抗性。

10.根据前述权利要求中任一项所述的用途或方法，其中所述个体已经通过酪氨酸激酶抑制剂，优选为egfr酪氨酸激酶抑制剂和/或cmet酪氨酸激酶抑制剂进行了先前治疗。

11.根据前述权利要求中任一项所述的用途或方法，其中所述个体已经通过第一代egfr酪氨酸激酶抑制剂、第二代egfr酪氨酸激酶抑制剂或第三代egfr酪氨酸激酶抑制剂进行了先前治疗。

12.根据前述权利要求中任一项所述的用途或方法，其中所述个体已经通过cmet酪氨酸激酶抑制剂进行了先前治疗。

13.根据前述权利要求中任一项所述的用途或方法，其中所述癌症包含活化egfr突变、经证实的酪氨酸激酶抑制剂抗性突变、三级酪氨酸激酶抑制剂抗性突变、减弱第三代酪氨酸激酶抑制剂与egfr的结合的突变、获得性酪氨酸激酶抑制剂抗性突变、egfr基因扩增、cmet突变或cmet畸变。

14.根据前述权利要求中任一项所述的用途或方法，其中所述癌症包含外显子19缺失突变，优选为框内外显子19缺失、外显子20错义突变、或外显子21突变，例如l858r。

15.根据前述权利要求中任一项所述的用途或方法，其中所述癌症包含egfr外显子20突变，优选为外显子20插入突变。

16.根据前述权利要求中任一项所述的用途或方法，其中所述癌症包含获得性酪氨酸激酶抑制剂抗性突变，例如赋予奥希替尼(osimertinib)抗性的突变。

17.根据前述权利要求中任一项所述的用途或方法，其中所述癌症包含外显子20突变，其选自近环插入、远环插入，优选为v769_d770insasv、d770_n771inssvd、h773_v774insnph、h773_v774insh、d770_n771insg、d770delinsgy、n771_p772insn、v774_c775inshv、d770_n771insgl、h773_v774insph、a763_y764insfqea、d770_n771delinsegn、d770_n771insgd、d770_n771insh、d770_n771insp、h773_v774insah、h773_v774insgnph、h773delinssnpy、n771_p772insh、n771_p772insvdn、n771delinsgy、n771delinskh、n771delinsrd、p772_h773delinshnpy、p772_h773insgt、p772_h773inspnp、p772_h773inst、v769_d770insa、v769_d770insgg、v769_d770insgsv、v769_d770insgvv及v769_d770insmasv；或突变t790m、l792x(如l792h、c796x(如g796r、g796s、g796d)、c797x(如c797s、c797g)、l798i，或框内外显子20插入，例如m766_a767insasv或h773-v774insnph、ins761(eafq)、ins770(asv)、ins771(g)、ins774(nph)、m766_a7671ns a、s768_v769inssva、p772_h773insns、d761_e762insx1-7、a763_y764insx1-7、y764_y765 insx1-7、m766_a767insx1-7、a767_v768 insx1-7、s768_v769 insx1-7>v769_d770insx1-7>d770_n771 insx1-7>n771_p772 insx1-7>p772_h773 insx1-7、h773_v774 insx1-7、或v774_c775 insx1-7。

18.根据前述权利要求中任一项所述的用途或方法，其中所述癌症包括cmet畸变，例如cmet扩增、cmet过度表达、cmet途径的信号传递增强、cmet基因扩增、hgf表达增强、和/或cmet蛋白质活性增强。

19.根据前述权利要求中任一项所述的用途或方法，其中所述癌症包含cmet外显子14跳跃突变。

20.根据前述权利要求中任一项所述的用途或方法，其中所述第一代egfr酪氨酸激酶抑制剂包含或就是吉非替尼(gefitinib)、厄洛替尼(erlotinib)或埃克替尼(icotinib)。

21.根据前述权利要求中任一项所述的用途或方法，其中所述第二代egfr酪氨酸激酶抑制剂包含或就是阿法替尼(afatinib)、达克替尼(dacomitinib)、xl647、ap26113、co-1686或来那替尼(neratinib)。

22.根据前述权利要求中任一项所述的用途或方法，其中所述第三代egfr酪氨酸激酶包含或就是奥希替尼(osimertinib)、拉泽替尼(lazertinib)、阿氟替尼(alflutinib)、瑞齐替尼(rezivertinib)、罗西替尼(rociletinib)、奥莫替尼(olmutinib)、阿美替尼(almonertinib)、艾维替尼(abivertinib)、ask120067、贝福替尼(befotertinib)、sh-1028、纳扎替尼(nazartinib egf816)、纳奎替尼(naquotinib asp8273)、马维替尼(mavelertinib pf-0647775)、奥拉菲替尼(olafertinib ck-101)、克耐替尼(keynatinib)或es-072，优选为奥希替尼(osimertinib)。

23.根据前述权利要求中任一项所述的用途或方法，其中所述cmet酪氨酸激酶抑制剂包含或就是卡马替尼(capmatinib)、特泊替尼(tepotinib)、克唑替尼(crizotenib)、卡博替尼(cabozantinib)、赛沃替尼(savolitinib)、格沙替尼(glesatinib)、西曲伐替尼(sitravatinib)、bms-777607、梅沙替尼(merestinib)、替凡替尼(tivantinib)、戈伐替尼(golvatinib)、福瑞替尼(foretinib)、amg-337或bms-794833。

24.根据前述权利要求中任一项所述的用途或方法，其中所述治疗包含向有需要的个体施用所述双特异性抗体和所述酪氨酸激酶抑制剂的所述组合物，且其中所述双特异性抗体与所述第三代酪氨酸激酶抑制剂同时、依次或单独施用。

25.根据前述权利要求1至5中任一项所述的用途或方法，其中所述个体之前未接受过抗癌治疗，例如未接受过酪氨酸激酶抑制剂治疗或抗-egfr治疗的个体。

26.根据前述权利要求1至5中任一项所述的用途或方法，其中所述双特异性抗体和tki抑制剂的施用是作为一线治疗施用。

27.根据前述权利要求1至5中任一项所述的用途或方法，其中所述个体或癌症包含egfr和/或cmet活化突变，例如外显子19缺失突变或外显子21突变，例如l858r。

28.根据前述权利要求中任一项所述的用途或方法，其中所述个体为人类个体。

29.根据前述权利要求中任一项所述的用途或方法，其中所述癌症为肺癌，具体是非小细胞肺癌，优选为转移性或晚期非小细胞肺癌。

30.根据前述权利要求中任一项所述的用途或方法，其中所述癌症为晚期或转移性癌症。

31.一种包含第三代egfr酪氨酸激酶抑制剂与双特异性抗体的药物组合物，所述双特异性抗体包含可结合人类表皮生长因子受体(egfr)的胞外部分的第一可变结构域和可结合人类met原致癌基因受体酪氨酸激酶(cmet)的胞外部分的第二可变结构域，其中所述第一可变结构域包含重链可变区，所述第一可变结构域的所述重链可变区其具有cdr1序列sygis、cdr2序列wisayx1x2ntnyaqklqg和包含序列x3x4x5x6hwwlx7a的cdr3，其中x1＝n或s；x2＝a或g；x3＝d或g；x4＝r、s或y；x5＝h、l或y；x6＝d或w、及x7＝d或g；在x1至x7以外的位点具有0至5个氨基酸插入、缺失、取代、添加或其组合，且其中所述第二可变结构域包含重链可变区，所述第二可变结构域的所述重链可变区具有seq id no:1-23序列之一的氨基酸序列产生0至10个、优选0至5个氨基酸插入、缺失、取代、添加或其组合的氨基酸序列。

32.根据前述权利要求中任一项所述的用途、方法或药物组合物，其中所述抗体为人类抗体。

33.根据前述权利要求中任一项所述的用途、方法或药物组合物，其中所述抗体是adcc增强。

34.根据前述权利要求中任一项所述的用途、方法或药物组合物，其中所述抗体是抗-egfr及抗-cmet化学计量比为1:1的igg1格式抗体。

35.根据前述权利要求中任一项所述的用途、方法或药物组合物，其中所述抗体具有可结合egfr的一个可变结构域及可结合cmet的一个可变结构域。

36.根据前述权利要求中任一项所述的用途、方法或药物组合物，其中所述可结合人类egfr的可变结构域也可结合食蟹猴和小鼠egfr。

37.根据前述权利要求中任一项所述的用途、方法或药物组合物，其中可结合人类egfr的可变结构域是结合至人类egfr的结构域iii。

38.根据前述权利要求中任一项所述的用途、方法或药物组合物，其中所述可结合cmet的可变结构域阻断抗体5d5与cmet的结合。

39.根据前述权利要求中任一项所述的用途、方法或药物组合物，其中所述可结合cmet的可变结构域阻断hgf与cmet的结合。

40.根据前述权利要求中任一项所述的用途、方法或药物组合物，其中根据eu编号方法，一个ch3结构域中位点405和409的氨基酸与另一个ch3结构域中相对应位点的氨基酸相同。

41.根据前述权利要求中任一项所述的用途、方法或药物组合物，其中x1＝n；x2＝g；x3＝d；x4＝s；x5＝y；x6＝w及x7＝g；x1＝n；x2＝a；x3＝d；x4＝s；x5＝y；x6＝w及x7＝g；x1＝s；x2＝g；x3＝d；x4＝s；x5＝y；x6＝w及x7＝g；x1＝n；x2＝g；x3＝d；x4＝r；x5＝h；x6＝w及x7＝d；x1＝n；x2＝a；x3＝d；x4＝r；x5＝h；x6＝w及x7＝d；x1＝s；x2＝g；x3＝d；x4＝r；x5＝h；x6＝w及x7＝d；x1＝n；x2＝g；x3＝g；x4＝y；x5＝l；x6＝d及x7＝g；x1＝n；x2＝a；x3＝g；x4＝y；x5＝l；x6＝d及x7＝g；或x1＝s；x2＝g；x3＝g；x4＝y；x5＝l；x6＝d及x7＝g。

42.根据前述权利要求中任一项所述的用途、方法或药物组合物，其中x1＝n；x2＝g；x3＝d；x4＝r；x5＝h；x6＝w及x7＝d；或x1＝n；x2＝a；x3＝d；x4＝r；x5＝h；x6＝w及x7＝d；或x1＝s；x2＝g；x3＝d；x4＝r；x5＝h；x6＝w及x7＝d。

43.根据前述权利要求中任一项所述的用途、方法或药物组合物，其中x1＝n；x2＝g；x3＝d；x4＝r；x5＝h；x6＝w及x7＝d；或x1＝n；x2＝a；x3＝d；x4＝r；x5＝h；x6＝w及x7＝d。

44.根据前述权利要求中任一项所述的用途、方法或药物组合物，其中所述第二可变结构域的重链可变区具有seq id no:1-3、seq id no:7、seq id no:8、seq id no:10、seq idno:13、seq id no:15、seq id no:16、seq id no:17、seq id no:21、seq id no:22或seqid no:23的序列之一的氨基酸序列产生0至10个、优选0至5个氨基酸插入、缺失、取代、添加或其组合的氨基酸序列。

45.根据前述权利要求中任一项所述的用途、方法或药物组合物，其中所述第二可变结构域的重链可变区具有seq id no:2、seq id no:7、seq id no:8、seq id no:10、seq idno:13或seq id no:23的序列之一的氨基酸序列产生0至10个、优选0至5个氨基酸插入、缺失、取代、添加或其组合的氨基酸序列。

46.根据前述权利要求中任一项所述的用途、方法或药物组合物，其中所述第一可变结构域包含重链可变区，所述第一可变结构域的所述重链可变区具有cdr1序列sygis、cdr2序列wisayngntnyaqklqg和包含序列drhwhwwlda的cdr3，以及其中所述第二可变结构域包含重链可变区，所述第二可变结构域的所述重链可变区具有cdr1序列sysmn、cdr2序列wintytgdptyaqgftg和cdr3序列etyyydrggypfdp。

47.根据前述权利要求中任一项所述的用途、方法或药物组合物，其中所述第一可变结构域包含重链可变区，所述第一可变结构域的所述重链可变区具有cdr1序列sygis、cdr2序列wisaynantnyaqklqg和包含序列drhwhwwlda的cdr3，其中所述第二可变结构域包含重链可变区，所述第二可变结构域的所述重链可变区具有cdr1序列tysmn、cdr2序列wintytgdptyaqgftg和cdr3序列etyfydrggypfdp。

48.根据前述权利要求中任一项所述的用途、方法或药物组合物，其中所述第一可变结构域和所述第二可变结构域包含共同轻链，优选为图4b中的轻链可变结构域。

49.根据前述权利要求中任一项所述的用途、方法或药物组合物，其中所述抗体抑制hgf诱导hgf生长应答细胞的生长。

50.根据前述权利要求中任一项所述的用途、方法或药物组合物，其中所述抗体抑制egf诱导egf生长应答细胞的生长。